由上海报业集团 | 界面新闻主办的2023【大健康常春论坛】于11月16日在北京柏悦酒店圆满落幕。此次论坛共有有4场主旨演讲及2场圆桌对话,邀请到诸多生物医药领域的专家学者及领军企业的代表出席,围绕AI浪潮下医疗行业的生产力重塑、消费级医疗对商业机会的识别与把握等主题展开深度讨论。宏观经济正缓慢复苏,当此关键时刻,我们更需要静下心来认真听一听他人的洞见。论坛现场,惠正奇医药创始人、董事长兼CEO回爱民发表了mRNA创新药物研发优势与前景为主题的演讲。

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以下是演讲文字实录:

首先感谢主持人的介绍,感谢我们主办方的邀请,让我有机会跟大家一起交流。我是惠正奇医药的回爱民,今天的分享可以分为三个部分,第一个是2023年诺奖与mRNA发展史;第二个是新冠mRNA疫苗;第三个是mRNA医学的未来。

今年的诺贝尔奖生理医学授给Katalin和Drew这两位研究mRNA的科学家,获奖的原因是因为他们发现了核苷碱基修饰,使得有效的新冠mRNA疫苗研发成为可能。也就是说促成获奖的直接原因是新冠mRNA疫苗研发成功了。现在有很多科学发现,如果仅仅停留在科学发现的基础上获诺奖比较困难,但如果真正的把科学转化成生产力,转化为治疗与预防疾病措施的时候,就有可能获诺奖了。这样的例子很多,包括PD-1也是这样,K药,O药成功上市后,早年研究PD1的科学家获诺奖。可以说如果不是新冠mRNA疫苗研发成功,拯救了千百万人的生命,这两位科学家可能现在还不能得奖,也可能过几年后其它的mRNA产品研究出来了,他们再得奖。这两诺奖得主当年都是在宾夕法尼亚工作,Katalin励志的故事大家都很熟悉了。其实2013年到2021年,Katalin在德国的BioNTech做研发副总裁,后来是高级研发副总裁,正好是mRNA新冠疫苗研发过程当中,实际上她就在BioNTech,2021年离开了BioNTech,回到她的母校做教授,但仍是B的ioNTech科学顾问。他们的科学研究的意义是什么?mRNA疫苗原理很简单,给人体一个编码病毒抗原的mRNA,让mRNA进入人体以后,在细胞内翻译成蛋白质,蛋白质就是病毒的抗原,但是mRNA进去以后,如果没有核苷修饰,人体有一类抗体识别mRNA,降解mRNA,这种情况下翻译成蛋白的效率就低了。还有一类蛋白发现外援性的mRNA,攻击这些不是来自人体的mRNA,从而会引起免疫反应,引起严重的炎症反应。Katalin她们发现,把尿苷变成假尿苷以后,可以使mRNA更稳定,可以避免人体的免疫攻击,这是他们发现的一个核心。

2005年他们发表了一篇论文,当时他们把所有的自然界机体内存在的核苷的变体,就是核苷修饰都统统做了一遍,包括假尿苷,包括M5C,M6A等,发现尿苷变成假尿苷,或者是把其它的碱基置换成一个修饰体,可以使mRNA更稳定,可以减轻人体对mRBNA的攻击,尤其是假尿苷的置换效果最好。第二年德国的科学家用不同的细胞系也证实了他们的研究成果。

这里面还有一个日本人对这个事情有贡献,他的工作其实也是在美国做的,我这放了三个分子式,最左边的是尿苷,中间B是假尿苷,Katalin发现的东西,C是把假尿苷的N1位甲基化,发现把N1位甲基化以后,进一步减少人体免疫系统对mRNA的攻击,尤其mRNA的稳定性更好,蛋白翻译的效率更高,其实现在在人体mRNA应用的是N1位甲基化的假尿苷。

回到mRNA医学的发展史,1960年的时候,人类发现mRNA这种物质,前30年我们做的基本上是功能研究,结构研究这些最基础的工作,直到1990年有科学家把mRNA打到小白鼠身上,在小白鼠的骨骼肌里发现想要蛋白质,让大家看到mRNA技术产业化的曙光,未来可以用于防病治病,但朝产业化的方向研究也不顺利。第一个是mRNA本身不稳定;第二个是免疫攻击,打到动物体内、人体内,免疫攻击、炎症反应非常厉害;第三个是如何递送的问题,如何把mRNA递送到细胞内,前两个障碍Katalin的研究基本给解决了,从而使mRNA更稳定,避免免疫攻击。

第三个障碍大概是2014、2015年左右,加拿大教授皮特解决的,也就是个脂质纳米颗粒包裹技术。2016年他们应用这个技术开始了第一个临床试验,经过四、五年的临床摸索,LNP递送也相对成熟,2020年新冠来了,新冠疫苗进入临床,研究成功了。德国的BioNTech的Ugur和他的太太做了很大的贡献,当时Katalin也在这个公司,他们成就了人类历史上第一款mRNA产品。

我最近一直讲,技术这个词已经不足以承重mRNA四个字母了,为什么这么讲,我们有太多太多的技术,细胞培养是技术,蛋白分离是技术,mRNA的合成也是技术,但是很多的技术只是停留在技术的层面。一旦技术转化成可以防病治病的手段,应该管它叫医学,可以防病治病了。新冠疫苗研发成功使mRNA技术升华成了mRNA医学。

我们一直讲机遇和挑战并存,挑战和机遇并存,其实可以说新冠疫情流行从某种意义上,对某些人、某些企业是一个机遇,如果研究出针对他的疫苗来,整个社会也很支持,这个一定的机遇,过去我们研究一个疫苗要十年以上的时间,疫情来了,病毒来了,你再研究针对它的疫苗,来得及吗?大家都还是有一定的敬畏心的。

全球四个疫苗的巨头,辉瑞、默沙东、赛诺菲、GSK,其实早年早期响应积极的投入新冠疫苗研发的就是辉瑞和默沙东,默沙东做了一个疫苗,效果不好,宣布不做了,去做了抗病毒药,另外两家在疫情当中早期投入并不大,辉瑞是个大赢家,疫苗做好了,抗病毒药也做的很好,抓住了机遇。另外有一些Biotech公司抓住了机遇,像德国的BioNTech,美国的Moderna。

2020年1月12日,我国的科学家把新冠病毒的序列发表,全球的疫苗研究者,公司都可以根据它来研发疫苗,研究抗病毒药,BioNTech几天以后就设计了多款mRNA的序列,但是真正宣布要做新冠mRNA疫苗,也就是所谓的光速计划是1月27日,武汉封城以后大概一周的样子,1月27日宣布研发mRNA新冠疫苗,我当时正好在波士顿,那个时候在复星医药,1月29日,,我就给BioNTech打电话,表示复星医药参与他们的mRAN疫苗在大中华区的研发,6周以后我们就签约了,我们先签约,三四天以后辉瑞跟BioNTech签约,在大中华区域以外,辉瑞跟他们一起研发。在国外这个疫苗叫辉瑞疫苗,是德国BioNTech最原始的技术。辉瑞名气大,也做了很多的临床注册工作,国外叫辉瑞疫苗,国内叫复必泰,是复星和BioNTech联合研发的。

现在大家都知道mRNA的技术好,2020年1月、2月、3月大家不这么认为,或者是这么认为的人很少,这也是为什么当时我们抓住这个机会,别人还没有认识到这个机会的时候,我们就冲上去了,1月底我们就开始和BioNTech谈这个事,抓住这个机会。我们当时行动这么快,其实也是多年调研的结果。2017年11月我加入复星医药,12月回到波士顿,走访第一家公司就是莫德纳,当时跟他们谈mRNA肿瘤疫苗联合研发,谈了两年谈不下来,这个过程中对mRNA进行了很多的调研,疫情一来还是先找到莫德纳,谈不下来,首付五千万美金,一看不行,赶紧找德国的BioNTech联系,首付要3500万,谈到最后给了他们100万美金首付,这个事也做成了。

当时做mRNA新冠疫苗,可以说是对于科学的信念。mRNA疫苗有几大优势。第一个是快,新的疫情来了,尽快研发出来很重要,尤其是病毒发生变异了,新的疫苗要快;第二个优势是双重免疫作用,除了传统的疫苗有的体液免疫,mRNA疫苗还有T细胞免疫;第三点是mRNA是一个合成的核苷酸,没有病毒、微生物的成分,是安全的。最后一个很重要,产能大,技术门槛虽然很高,但是一旦掌握,产能大,这个是其它的技术路线没有办法比的。

第一款mRNA新冠疫苗研发成功,一开始进入临床是四个疫苗,2020年4月份四个疫苗同时进入临床,一个是162a1,核苷未修饰,也就是说没有用Katalin那个方法进行核苷修饰的,b1、b2都是核苷修饰的,b1是针对是RBD,b2是针对的整个S蛋白,c2是是自扩增mRNA疫苗,这也是人类历史上第一个自扩增疫苗进入临床。2020年4月份进入临床,2020年7月份一期临床结果就出来,效果a1和c2不行,但是b1、b2效果都很好,两个疫苗同时拿到了FDA的快速通道认证,最后比较,b2安全性更好一些,b2直接进入三期临床。

现在疫情控制住了,全球新冠疫苗有二十几种,但是大家回想一下2020年8月份是什么情况,中国的疫情控制很好,我们很平静,但是欧美一片混乱,流行非常厉害,死亡率也高,重症率也高,人心低迷、经济低迷,疫苗看不着影子。

当时财富举办了一个论坛,我是三个嘉宾之一,主持人第一个问题,我想问问回博士,新冠疫苗什么时候能上市用,是明年还是今年,这个问题非常挑战,也非常挑衅,我们都知道一个疫苗的研发要十年以上。现在用到你们了,你们做疫苗的一年之内要研发出来,当时大家不认为是可能的事情。我当时说,第一,全球对于新冠疫苗的研发投入非常大,各国都非常重视; 第二,我们有多个技术路线,既有传统疫苗,又有新型疫苗,核酸疫苗,各个技术路线同时做,我们成功的机会大;第三点,最重要的是我们一期数据有了,一期数据免疫性,安全性都很好,所以我说根据我这些数据,判断2020年年底,2021年的年初,会有一款或多款新冠疫苗上市使用,当时这个炮一放,大家都不相信,一年之内把疫苗做出来不可能,一般都是十年以上。为什么我说是一款和多种,也是用复必泰保底,别人做的什么样我不知道,但是我们和德国联合研发的复必泰,一期数据我看到了,效果很好,而且三期临床开了,我觉得可能性比较大,当时就说是年底年初,起码有一款上市。说是说了,心理也没底,别人不相信,我自己心里也打小鼓。

2020年11月中旬,三期临床数据出来了,这个疫苗保护率95%,其实也是超乎了我们的意外,大家都没有想到,我这个心就放下来了,那个主持人马上给我打电话,对我说爱民你说对了。这个疫苗创了多少个第一,人类历史上第一个mRNA产品,也是全球第一个获得紧急使用的新冠疫苗;另外也是FDA正式批准的第一个疫苗,直到现在绝大多数的新冠疫苗还是紧急使用,这个mRNA疫苗21年6月份就正式批准了,正式批准和紧急使用审评标准不一样;第一个用于6个月小孩,因为安全;第一个加强针也是这个疫苗;奥密克戎来了,第一个针对奥密克戎二价疫苗也是这个mRNA疫苗。

在这里面我们人类历史上第一款mRNA产品,第一个mRNA新冠疫苗,中国我们做了什么事情?截止到2020年的年底,全球有五个临床试验在进行,用于全球注册上市用的临床试验,总共是5个,中国做了两个,当时我在复星医药,复星医药和德国联合研发,2/5是在中国做的,而且我们不仅仅做了临床试验,这个mRNA疫苗的第一个动物保护试验,也是我们和中国医科院动物所联合做的,当时我们是做了六个疫苗,两个核苷修饰,两个核苷未修饰,两个自扩增,其实这六个一比较,最好的还是162b2,也就是我们三期临床全球上市的疫苗。

2020年4月份动物试验,7月份第一个临床,11月份是启动了第二个临床试验,我们总共是做了1000多人,这些临床试验有哪些意义,第一是导致复必泰在港澳台的获批上市,第二是在国外,尤其是亚裔的一些国家,他们获批的时候也参考了我们这个数据,因为我们有一千人的数据。再一个全球华裔成千上万,大家打mRNA疫苗,我们这个数据也起到一定的参考作用。

复必泰这个疫苗,2021年的1月份在香港获批,2月份在澳门,台湾晚一些,2021年8月份,到目前为止,港澳台用了4000万剂,可以说对港澳台的防疫做了很多的贡献。

这里面其实我觉得还有一个意义,真正把mRNA科学也带到国内,在复星医药我们团队一年半的时间发表10篇mRNA论文,一年半的时间十篇,其实无论是质和量,在短短的时间内,和国外相比,比他们的公司都不逊色。

我推荐一本书,就是BioNTech联合创始人Ugur和他的太太写了一本书,就是专门描述mRNA疫苗研发的经过,还有公司成立以来的发展史,包括Katalin在他们那里工作也有很好的描述,也有跟复星医药合作的描述,很多的细节,比如2020年1月29日我和Ugur第一次通电话,两周以后,他到波士顿我们俩见面,本来约了30分钟,一谈就谈了近3个小时,基本上就定了个调,一周后就签订合作意向书,2月24日还没有正式签约,复星医药,BioNTech就一起和CDE开了Pre-IND meeting,对方一看我们专业能力很强,而且行动很快,所以很快和我们签约,3月中旬我们就签约了。

这个疫苗商业效果怎么样,去年全球是378亿美金的销售额,破了人类历史上单药的记录。未来有哪些应用,为什么叫mRNA医学,应用非常广,如果人的蛋白质有问题,我们给人体一个编码正常蛋白质的mRNA,让mRNA在细胞里翻译成蛋白质,这里应用非常广。波士顿咨询做了一个预测,十年以后mRNA市场230亿美金,我个人认为预测是保守的,市场不是预测出来的,市场是做出来的,如果未来几年内我们有很好的mRNA疫苗,mRNA的药物上市,这个市场远远不止200亿。

未来,我认为mRNA应用主要是有三个方向:一个是传染病疫苗,新冠mRNA疫苗研发成功后,其它的传染病疫苗研发。当然并不是说所有的传染病疫苗,mRNA疫苗都能做出来,也不是说做出来了,一定比其它的技术路线要好,但根据新冠疫苗,我们认为未来在传染病疫苗领域,mRNA肯定是主流的方向之一,尤其是在未来发生重大疫情的时候,它是首当其冲的。最近Moderna做的肺炎疫苗三期临床也成功了,而且现在已经申报了FDA,希望未来几个月之内我们听到明确的消息。批不批,这是FDA的一个判断,但是从效果来看,和辉瑞做的重组蛋白的疫苗保护率是不相上下的。

另外一个应用是肿瘤疫苗,肿瘤疫苗是治疗性的,多肽疫苗做了很多年,现在大家基本上是失去信心了,而mRNA有高特异性、强免疫性、安全性的优势,大家寄希望mRNA在肿瘤疫苗方面有一个突破。三个月前,BioNTech发表了一篇论文,个性化疫苗用于胰腺癌的辅助疗法,胰腺癌手术以后,化疗、PD-1再加上疫苗,效果怎么样?论文报道50%的病人有T细胞反应。这个是免疫反应,并不是肿瘤的缩小。没有T细胞反应的病人,无复发生存期是13个月,有T细胞反应的病人,无复发生存期还没出来,因为随访的时间比较短,但肯定超过13个月,从统计学上来讲,用了这个疫苗以后,复发死亡的危险性降低90%。

两三周前,有一个来自BioNTech比较激动人心的消息,mRNA肿瘤疫苗和CAR-T联合应用,靶点是Claudin 6。大家知道在实体瘤里面,CAR-T的效果不好,而这个临床试验,CAR-T和mRNA肿瘤疫苗联合应用,1/3病人PR,另外的1/3病情稳定,疾病控制率是67%,这个肯定是单纯的CAR-T达不到的。当然,这里数据很少,21个病人,二期,三期怎么样我们还要拭目以待。

最后一个方向就是蛋白替代疗法,来治疗先天性疾病,代谢病,但是目前还没有太好的临床数据出来。mRNA医学怎么定位?在DNA的水平基因治疗已经成功了,DNA疫苗还没有成功,在mRNA的水平,mRNA治疗还没有成功,我们还在努力,但mRNA疫苗成功了。在蛋白质的水平,单抗、双抗,ADC,重组蛋白疫苗,预防治疗都成功了,我们是希望mRNA医学可以作为一个新措施来辅助现在的防病治病措施,而不是说mRNA医学出来后,别的措施就淘汰了。

最近我提了一个想法叫跳跃性赶超,我国生物医药要赶超欧美,有一个途径,就是积极的跳到生物医药的最前沿,因为在这些新领域,欧美比我们做的好一些,他们还没有走多远,我们容易赶上去,这里面提了一个概念NCG,即核酸药物(Nucleic Drug),细胞治疗 (CellTherapy),基因治疗 (Gene Therapy)。当然不是说小分子,抗体不做,这些我们肯定还是要大量投入,但同时要紧盯最新,最前沿领域。

最后汇报一下,我离开复星以后,现在在广州生物岛开了一家公司,叫做惠正奇医药,宗旨是“惠人达己,守正出奇”,专门做mRNA,包括传染病疫苗、肿瘤疫苗。我们拥有自己独特的mRNA研发平台,同时有非常开放的模式、愿意和所有的企业、大学研究者开放性合作,希望合作共赢,和大家一起共同推进mRNA医学的发展。谢谢大家。

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