撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
类风湿关节炎（RA）是一种累及多关节的系统性自身免疫性疾病。炎症过程的特征是各种炎症/免疫细胞（包括T细胞、B细胞和巨噬细胞）浸润到增生的滑膜中，导致关节和骨骼的进行性破坏。尽管新的治疗方案发展迅速，但大多数类风湿性关节炎患者仍未达到无严重不良反应的长期疾病缓解。类风湿性关节炎的有效治疗可能需要清除炎症滑膜组织中大多数激活的免疫细胞，以钝化自身免疫反应。
CD95/CD95L信号通路在消除活化淋巴细胞和诱导对自身抗原的免疫耐受中发挥至关重要的作用。激活CD95诱导死亡信号，诱导炎症关节中活化的免疫细胞凋亡，对于建立局部免疫耐受、逆转类风湿性关节炎具有很大潜力。
近日，新加坡国立大学陈小元教授、南京邮电大学晁洁教授、福建师范大学杨震教授及四川大学李玲教授团队合作，在 Nature 子刊 Nature Materials 上发表了题为：A DNA origami device spatially controls CD95 signalling to induce immune tolerance in rheumatoid arthritis 研究论文。
该研究开发了柔性纳米级可编程DNA折纸机器，能够在炎症滑膜组织中的活化免疫细胞中激发了强大的、选择性的CD95死亡诱导信号激活，从而显著缓解慢性炎症，促进局部免疫耐受、改善关节损伤，且无明显副作用。
之前的研究表明，跨膜CD95受体以六边形模式预先排列为“非信号”静息状态，在与CD95L结合后，它们进一步排列成六聚体超分子簇，分子间距离约为10纳米，以组装细胞内复合物以进行信号转导。
CD95诱导死亡信号的有效激活需要六聚体或膜结合CD95L，最佳分子间距约为10纳米。尽管之前的研究表明一些合成支架（聚合物、树枝状聚合物、纳米纤维等）已被用于阐明细胞信号行为，但这些支架对配体间距、化合价和空间排列的控制有限。作为一种替代方案，设计DNA折纸可以编程提供具有纳米级精度的复杂几何图形配体阵列，从而能够精确调制细胞信号和随后的细胞反应。
在这项研究中，研究团队描述了一种利用纳米级柔性可编程DNA折纸机器来调节炎症滑膜组织中活化免疫细胞的CD95致死诱导信号的策略，以建立局部免疫耐受，从而逆转类风湿关节炎的新策略。该DNA折纸设计将CD95L阵列以二维六边形模式显示，分子间间距约为10纳米，与跨膜CD95受体簇的几何排列非常吻合。基于I-motif DNA序列的紧固件进一步耦合到DNA折纸，以响应pH触发实现可逆的构象关闭和打开转变。
设计的DNA折纸在pH中性条件下保持闭合构型，在弱酸性环境下转变为开放构型，以暴露CD95L阵列的六边形图案。这一特征极大地增强了炎症滑膜组织（pH约6.5）中活化免疫细胞中CD95诱导死亡信号的选择性激活，同时保留了肝脏中表达低水平CD95受体的健康肝细胞（pH约7.4），从而最大限度地减少了肝毒性。
该研究证明，在胶原蛋白诱导关节炎小鼠模型中，柔性DNA折纸在炎症滑膜组织中的活化免疫细胞中激发了强大的、选择性的CD95死亡诱导信号激活，从而显著缓解慢性炎症，促进局部免疫耐受、改善关节损伤，且无明显副作用。
总的来说，该研究开发的纳米DNA折纸可对细胞信号进行精确的空间控制，扩展了我们对配体-受体相互作用的理解，是开发针对这些相互作用的药理干预的一个前景广阔的平台。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41563-024-01865-5
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