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IBI389治疗晚期PDAC，安全有效，前景可期
2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2024年5月31日至6月4日在美国芝加哥举行。作为全球最有影响力的临床肿瘤学会议之一，ASCO年会上各国知名临床医生齐聚一堂，共同探讨国际最新研究进展。近年来，针对claudin 18.2（CLDN18.2）靶点的相关治疗策略正在如火如荼探索之中。CLDN18.2在癌组织中广泛表达，尤其在胰腺癌、胃癌和食管癌等消化系统肿瘤中存在特异性高表达。本届大会中，一项关于“抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体IBI389用于晚期胰腺导管腺癌（PDAC）的安全性和有效性的Ⅰ期临床研究”（摘要4011）精彩亮相。医学界肿瘤频道特邀毕峰、郝继辉教授对此研究进行深入解读。
研究背景
CLDN18.2在多种实体瘤中表达。特别是在PDAC中，近60%的患者肿瘤存在CLDN18.2表达，这凸显了其作为新的抗肿瘤治疗靶点的巨大潜力。IBI389作为一种抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合物中的CD3分子与肿瘤细胞膜上的CLDN18.2抗原，成功诱导了抗肿瘤免疫反应。在本届ASCO大会上报告了该项针对PDAC患者的Ⅰ期研究的初步结果，该研究旨在评估IBI389的安全性和疗效。
研究方法
研究纳入标准治疗失败或不耐受的CLDN18.2阳性局部晚期、难治性或转移性PDAC患者。在研究的两个阶段——剂量爬坡和剂量扩展阶段，IBI389单药通过静脉注射给药，共涉及12个剂量水平（0.003-600µg/kg），给药频率根据具体情况为Q3W或Q2W。在≥30µg/kg的剂量水平下，采用3-10µg/kg的递增给药策略。本研究的主要研究终点是评估IBI389的安全性。次要目研究终点则是由研究者根据RECISTv1.1标准评估的疗效，包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
研究结果
截至2024年5月11日，共入组了72例CLDN18.2阳性PDAC患者（男性：62.5%，女性：37.5%，中位年龄：60.0岁）。所有患者既往均接受过至少1线抗肿瘤治疗，55.6%的患者接受过至少两线抗肿瘤治疗。44.4%的患者肿瘤组织中CLDN18.2免疫组化（IHC）2/3+的肿瘤细胞比例小于40%，52.8%的患者肿瘤组织中CLDN18.2 IHC 2/3+的比例≥40%。总体安全性可控，且在CLDN18.2阳性晚期PDAC患者中观察到初步疗效。有27例 CLDN18.2 IHC 2/3+≥10%的患者接受了600µg/kg的治疗，且至少接受了一次肿瘤疗效评估。其客观缓解率（ORR）为29.6%，确认的客观缓解率（cORR）为25.9%，疾病控制率（DCR）为70.4%。其中18例CLDN18.2 IHC 2/3+≥40%的患者cORR为38.9%，DCR为66.7%。在29例 CLDN18.2 IHC 2/3+≥10%接受了600µg/kg剂量治疗的患者中，中位无进展生存期（PFS）尚未达到，48.3%的患者发生了PFS事件，3个月的PFS率为57.1%。探索性研究提示基线时肿瘤组织中的CD3+T细胞计数在应答者与非应答者之间未显示出显著差异。
研究结论
IBI389在晚期PDAC患者中显示出可管理的安全性特征。在包括CLDN18.2表达相对较低的患者中初步疗效喜人。
专家点评
胰腺癌是世界上肿瘤相关死亡率居第七位的恶性肿瘤，大约有80%的患者在初诊时就被诊断为转移性或者局部进展期胰腺癌[1-3]。中国数据与世界数据趋于一致，胰腺癌的发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中分别位列第6位[4]。根据美国癌症协会的数据，尽管近十年来中晚期胰腺癌患者的5年生存率有所提高，从5%升至10%，但这一数字相较于其他常见恶性肿瘤而言，仍处于极低水平[5]。近年来，随着分子靶向、免疫治疗的进展，各种新药物、新疗法向胰腺癌发起挑战。目前，NCCN指南建议对所有局部进展期或转移性胰腺癌患者进行基因检测，指导胰腺癌患者的靶向/免疫治疗和遗传性评估[6]。
本研究显示，在600µg/kg组且CLDN18.2表达≥10%（免疫组化2+/3+）的患者中，IBI389展现了初步疗效，且总体安全性可控，未出现严重的细胞因子释放综合征。这一结果为胰腺癌的精准治疗提供了新的方向，也为未来的研究提供了重要的参考。
未来面对胰腺癌这一治疗难题，需要从多个角度进行探索。首先，加强对胰腺癌流行病学的研究，深入了解其发病机制和诱因，为预防和控制胰腺癌提供科学依据。其次，加强胰腺癌的早期筛查和诊断技术研究，提高胰腺癌的早期发现率，为患者争取更多的治疗机会。此外，还需要进一步探索胰腺癌的精准治疗策略，如针对特定基因突变的靶向药物研发、免疫治疗等，以期提高胰腺癌的治疗效果，延长患者的生存期。
总之，胰腺癌的治疗仍然面临诸多挑战，但随着科技的进步和研究的深入，未来胰腺癌的治疗将会取得更多的突破。
专家简介
毕 锋 教授
教授/主任医师 博士生导师
四川大学华西医院肿瘤内科 主任
信号转导及分子靶向治疗研究室 主任
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会 主任委员
中国研究型医院学会肿瘤分会 副主任委员
中国老年医学会肿瘤分会 副会长
中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专委会 副主任委员
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会 副主任委员
四川省卫健委肿瘤内科 首席专家
国家杰出青年科学基金 获得者
胰腺癌是恶性程度极高的肿瘤,尽管消化系统肿瘤的诊疗水平在不断进展,但胰腺癌的5年生存率仅为5%~10%[7]。相比于其他恶性肿瘤，胰腺癌无论从诊断上，还是从治疗效果上对医生来说都是一种巨大的挑战。胰腺癌的发生、发展、转移受到多种基因调控，其机制仍未完全阐明,早期临床诊断十分困难，患者初诊时已多为晚期，超过80%的患者在确诊胰腺癌时已失去了手术机会[7]。而胰腺癌治疗药物的发展远远落后于其他恶性肿瘤，如与肝细胞癌、胃癌、结直肠癌等领域的进展相比，均存在明显的差距。目前，对于不可切除的局部晚期和复发转移胰腺癌，主要治疗手段是化疗。然而，高度异质性、复杂的肿瘤微环境、易抗药性使胰腺癌的治疗困难重重。
近年来，分子靶向治疗和免疫治疗的显著突破为胰腺癌的治疗带来了新的曙光，多种新药和新疗法的问世，为治疗这一疾病提供了更多可能性。本研究中，IBI389在CLDN18.2阳性PDAC患者中展现了初步疗效。在600µg/kg剂量下，CLDN18.2表达≥10%的患者中观察到了药物的有效治疗作用，其ORR和DCR均达到了较高的水平，且安全性可控。尽管中位缓解持续时间和无进展生存期尚未达到，但这一结果无疑为胰腺癌的治疗带来了新的希望。
展望未来，胰腺癌的治疗策略需要更加精准和个体化。随着对胰腺癌分子机制研究的深入，有望开发出更多针对特定分子靶点的药物，此外，免疫治疗、细胞治疗等新型治疗手段也将为胰腺癌的治疗带来更多的可能。
总之，胰腺癌的治疗仍然面临着巨大的挑战，但随着科研技术的不断进步和新型治疗手段的出现，未来胰腺癌的治疗效果将得到显著提升，患者的生存期和生活质量也将得到显著改善。
专家简介
郝继辉 教授
主任医师、博士生导师
天津医科大学校长
天津市肿瘤医院院长
国家杰出青年科学基金获得者
“长江学者”特聘教授
国家“万人计划”科技创新领军人才
科技部重点领域创新团队带头人
百千万人才工程国家级人选
国家卫生健康突出贡献中青年专家
国家恶性肿瘤临床医学研究中心执行副主任、药物成药性评价与系统转化全国重点实验室副主任、天津市消化系统肿瘤重点实验室主任
国家肿瘤质控中心胰腺癌质控专家委员会主任委员
中国抗癌协会常务理事、天津市抗癌协会理事长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会候任主委
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会副主任委员
《Cancer Biology & Medicine》、《中国临床肿瘤》执行主编
以第一完成人获得教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）一等奖、天津市自然科学特等奖、天津市科技进步一等奖、华夏医学科技奖科学技术一等奖、中国抗癌协会科技奖一等奖和中华医学科技奖医学科学技术奖等科技奖励10余项
主持国家重点研发计划、国自然重点项目等省部级以上课题10余项
以第一作者或通讯作者（含共同）在Gut、Gastroenterolog、 Adv.Sci.、Nat.Commun.、J Exp.Med.、 Cancer Res.等权威期刊发表论文百余篇
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参考文献：
[1]. Siegel RL,Miller KD,Fuchs HE,et al.Cancer statistics,2021[J].CACancer clin,2021,71(1):7-33.
[2]. Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global cancer statistics2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA CancerJClin,2021,71(3):209-249.
[3]. Mizrahi jD,Surana R,Valle jW,et al.Pancreatic cancer[J].Lancet,2020,395(10242):2008-2020.
[4]. Bingfeng Han,et al.Cancer incidence and mortality in China,2022,Journal of the National Cancer Center(2024) .
[5]. 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会. 中国抗癌协会胰腺癌整合诊治指南(精简版).中国肿瘤临床.2023;50(10):487-496.
[6]. 《胰腺癌NCCN指南2024.v1版》
[7]. 王然,陈江,李宏宇,等.胰腺癌研究37年及展望[J].临床内科杂志,2023,40(09):577-580.
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