研究背景
颅咽管瘤是位于垂体-下丘脑轴的原发性脑肿瘤，可引起明显的临床后遗症。手术和/或放疗通常会引起视力损伤、神经内分泌功能障碍和记忆丧失等并发症。基因分型显示，超过90%的乳头型颅咽管瘤携带BRAF V600E突变。本研究评估了BRAF-MEK抑制剂在既往未接受过放疗的乳头型颅咽管瘤患者中的安全性和有效性。
研究方法
1.患者选择
入组标准包括：经组织学证实为BRAF V600E突变的乳头型颅咽管瘤；具有可测量的病灶（两垂直直径≥10mm）；既往未接受放疗或全身治疗；年龄≥18岁；ECOG≤2；器官和骨髓功能正常；入组前4周内无颅内出血证据；距离末次手术间隔至少21天；没有充血性心力衰竭、不稳定心绞痛、长QT综合征，或不受控制的心律失常。
2.研究治疗
28天为一个治疗周期。患者接受vemurafenib 960 mg，每日两次口服，连续28天，联合cobimetinib 60 mg，每日1次口服，连续21天。该研究预先规定，患者在接受vemurafenib联合cobimetinib治疗4个周期后，将接受最终的放疗或手术治疗。推荐的放疗方案为54Gy，每次分割剂量1.8 Gy。如果患者能从vemurafenib联合cobimetinib治疗中获益以及由于严重不良结局或患者拒绝而不建议进行放疗或手术，则患者在4或5个周期后可继续接受vemurafenib联合cobimetinib治疗。如果批准继续使用vemurafenib联合cobimetinib治疗，则该方案按照预先规定继续进行，直到肿瘤进展、不可耐受的不良事件或停药超过28天。
3.终点和评估
主要研究终点为客观反应率（每8周进行对比增强磁共振成像，根据改良RANO标准，经中央影像学评估肿瘤体积）。
次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、以增强肿瘤体积定义的反应、以不增强肿瘤体积定义的反应、反应持续时间和不良事件。在对治疗有反应的患者中，反应持续时间被定义为从第一次记录的客观反应到发生疾病进展或死亡为止的时间间隔。
4.统计分析
采用Simon两阶段设计和无效中期分析。如果患者接受了至少一次剂量的研究治疗，则可以对其主要终点进行评估。16例可评估的患者在开始治疗4个月后，如果有≥3例患者获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR），则认为可继续研究。在收集了9例患者的数据并随访至少4个月后，进行中期无效分析，如果没有患者具有客观反应，那么认为该方案在该人群中无效。
研究结果
1.患者和治疗
2018年2月20日至2020年3月31日期间，共纳入17例患者。一名患者在登记后因同时使用了一种伴随药物而不符合条件，该患者继续接受vemurafenib联合cobimetinib治疗，但未被纳入主要终点的分析。因此，共有16名患者可进行主要终点分析。
前9名患者在7个月后纳入中期分析。中位年龄为49.5岁（范围为33岁至83岁）。15名患者的ECOG 0或1。基线肿瘤中位体积为2.75 cm3。中位治疗周期数为为8个（范围0至19），所有的周期包括至少一次剂量的一种或两种研究药物。同时两种药物治疗的中位周期数为6（范围1至12）。
结束研究方案治疗后的患者继续接受以下治疗：按照方案设计接受单独放疗（6名）；放疗后手术（1名）；放疗后dabrafenib（1名）；方案外的vemurafenib联合cobimetinib治疗（1名）。7名患者在停止方案治疗后未接受任何治疗。
2.疗效
治疗4个月后，16名患者中有15例CR或PR，客观反应率为94%（95%CI， 70%-100%），另外一名没有反应的患者因为毒性作用（3级过敏反应和2级急性肾损伤）在治疗8天后停止治疗。因此，所有完成至少一个治疗周期的患者在开始联合方案后4个月时对BRAF-MEK抑制剂均有反应。
中位肿瘤体积减少91%（范围68%至99%）（图1）。由于颅咽管瘤影像学上通常同时具有增强和囊性非增强的成分，研究者也分别评估了每种成分的体积变化。与基线相比，增强的肿瘤体积中位减少96%（范围为80%-99%），囊性非增强肿瘤体积中位减少82%（范围为41%-93%）。
图1. 治疗4个月后的肿瘤体积变化。蓝色柱表示15例对vemurafenib联合cobimetinib治疗有部分反应的患者。黄色柱表示1例患者在因毒性作用仅接受了8天治疗后退出。
12个月无进展生存率为87%（95% CI，57%-98%），24个月无进展生存率为58%（95% CI，10%-89%）（图2A）。12个月和24个月的总生存率均为100%（图2B）。
图2. （A）无进展生存的Kaplan-Meier曲线，12个月和24个月的无进展生存率分别为87%和58%；（B）总生存的Kaplan-Meier曲线，12个月和24个月的总生存率均为100%。
中位随访22个月（95%CI，19-30），12个月时继续有反应的患者的估计百分比为93%（95%CI，80%-100%）。
3名有反应的患者在停止治疗后的随访期间出现了疾病进展。其中，2名患者在停止靶向治疗后、接受手术或放疗之前出现疾病进展。1名患者继续接受dabrafenib治疗，然后接受放疗；另1名患者接受了非方案的vemurafenib联合cobimetinib治疗，随后接受放疗；第3例患者在疾病进展后未接受任何治疗。
在停用vemurafenib联合cobimetinib后未接受治疗的7例患者中，有6例在中位随访23个月（95% CI，19-未达到），肿瘤仍未进展。没有患者在研究治疗期间进展。
3.安全性
共有12名患者发生3级不良事件，2名发生4级不良事件（由治疗医生确定很有可能与治疗相关）。3名患者因不良事件停止治疗，中位治疗时间为31天。在2名或2名以上的患者中观察到的3级不良事件为皮疹、脱水、碱性磷酸酶水平升高和QT间期延长。1名患者有无症状的肌酸激酶水平4级升高，1名患者有4级高血糖（很可能与治疗相关）（原文表3）。
表3.可能与治疗相关的3级或4级不良事件
4.探索性分析：
为了评估vemurafenib联合cobimetinib治疗后放疗剂量理论上是否会更小，研究者在治疗前后的核磁影像上测量了靶肿瘤的总体积。在接受评估的14名患者中，治疗前的中位总体积为3.8ml（范围0.2-23.4），而治疗后的中位总体积为0.3ml（范围0-3.2）。治疗前14例肿瘤均毗邻视交叉，治疗后仅有6例毗邻视交叉。
虽然颅咽管瘤在组织学上是良性的肿瘤，但它们可以引起严重的临床后遗症，无论是由于发病时的占位效应，还是由于与治疗相关的长期并发症。迄今为止，两种亚型颅咽管瘤的治疗方法相同，如果没有完全切除，则手术后进行放疗。复发率可高达14%-50%。即使经过多模式治疗，许多患者仍有终身后遗症，并没有恢复到诊断前的功能状态。对于颅咽管瘤，目前还没有发现标准的有效的药物治疗方法。
在本项研究中，vemurafenib与cobimetinib的副作用与在接受这些抑制剂的其他肿瘤患者中报道的副作用相似。此外，考虑到该患者群体中的放疗与长期毒性作用的风险相关，研究者发现在接受vemurafenib联合cobimetinib短期治疗的患者中，潜在的放疗剂量明显减少。与此观察结果一致的是，在治疗后，只有6个肿瘤毗邻视交叉，而所有的肿瘤在治疗前都毗邻视交叉。BRAF-MEK抑制剂治疗后剩余的较小的放疗靶体积预示着较少的正常组织被辐射，因此放疗相关毒性作用的风险可能较小。
本研究数据显示，所有接受一个或多个周期BRAF-MEK抑制剂治疗的患者均有显著的反应，因此BRAF-MEK抑制剂治疗新诊断的乳头型颅咽管瘤的新方法是可行的。医生可能会考虑进行较小侵袭性的初始切除，甚至仅用活检来进行组织诊断和确认BRAF V600E突变，然后进行BRAF-MEK抑制剂治疗。随后，可以考虑明确的手术或放射治疗，或额外的治疗或放射治疗可能延迟到肿瘤复发或进展。值得注意的是，在接受BRAF-MEK抑制剂治疗后没有进行局部巩固的7例患者中，有6例患者没有出现肿瘤进展。
研究者的试验有局限性。（1）这是一项不包括对照组的单组研究。然而，由于颅咽管瘤是一种罕见的肿瘤，研究者考虑可行性，试图设计一个小样本量的研究。（2）关于靶向治疗的理想持续时间的问题仍然存在。随着在长期随访中收集到更多的数据，研究者可能会进一步了解反应的持久性。（3）研究结果是否可以扩展到复发性颅咽管瘤尚不清楚。为了解决这个问题，放疗后复发的颅咽管瘤患者将被纳入本研究的第二组。
研究结论
这项乳头型颅咽管瘤患者的小型单臂研究结果显示，所有接受至少一个周期的BRAF-MEK抑制剂vemurafenib联合cobimetinib的患者均有持久的部分或完全缓解。
参考文献：Brastianos PK, Twohy E, Geyer S, et al. BRAF-MEK Inhibition in Newly Diagnosed Papillary Craniopharyngiomas. N Engl J Med. 2023;389(2):118-126
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撰稿：赵传，盖菁菁
审校：张俊平
排版：张静静
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