研究背景

在多种儿童脑肿瘤中均发现导致MAPK通路（丝裂原活化蛋白激酶通路）的构成性基因改变，例如，约20%的儿童低级别胶质瘤（LGG）存在BRAF V600突变，尤其是多形性黄色星形细胞瘤和神经节神经胶质瘤。上述肿瘤应用标准化疗效果不佳，并且有向高级别胶质瘤转化的风险，无进展生存和总生存时间差于BRAF V600野生型肿瘤。既往研究表明，达拉非尼和维莫非尼等BRAF抑制剂对存在BRAF V600突变的儿童LGG是有效和安全的，对存在BRAF V600突变的成人黑色素瘤和非小细胞肺癌采用BRAF+MEK抑制剂联合治疗可改善疗效。然而上述组合对儿童恶性肿瘤的效果尚未开展研究。

本研究（NCT02124772）是一项I/II期多中心、开放性研究，旨在评估曲美替尼（一种MEK抑制剂）单药及联合达拉非尼治疗复发/难治儿童恶性肿瘤的最佳剂量、安全性和疗效。

研究方法

1、研究设计和患者选择

本研究包括四个部分（如图1所示）：A部分为曲美替尼单药剂量升级；B部分为曲美替尼对特定疾病扩展；C部分为曲美替尼+达拉非尼剂量升级；D部分为曲美替尼+达拉非尼对特定疾病扩展。

本研究的主要目的是确定曲美替尼在儿童患者中的RP2D（II期研究推荐剂量）。次要目标包括：确定达拉非尼+曲美替尼在儿童患者中的RP2D值，分析曲美替尼联合或不联合达拉非尼的药代动力学（PK）、安全性、耐受性以及疗效。

入组患者均为复发/难治性儿童恶性肿瘤患者（已用尽任何可能的根治性治疗方法，包括手术、放疗、化疗或其组合）。Karnofsky/Lansky评分≥50分，年龄为≥1个月（A部分和B部分）或≥12个月（C部分和D部分）至18岁。A部分入组实体瘤患者（非必须存在BRAF V600突变），B部分包括：神经母细胞瘤、存在BRAF融合的LGG、NF1相关丛状神经纤维瘤（PN）和存在BRAF V600突变的肿瘤。在C部分和D部分，肿瘤必须存在BRAF V600突变；D部分包括LGG和朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）（图 1）。

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图1：研究设计。注释：a：非必须存在BRAF V600突变的实体瘤患者；b：根据药代动力学以及0.025mg/kg和0.04mg/kg剂量的耐受性，增加了中间剂量；c：先前确定的达拉非尼单药治疗的RP2D：年龄<12岁为5.25mg/kg；年龄≥12岁为4.5mg/kg，每日两次等量服药；d：两名BRAF V600突变型HGG患者被纳入C部分。缩写：Dab：达拉非尼；HGG：高级别胶质瘤；LCH：朗格汉斯细胞组织细胞增生症；LGG：低级别胶质瘤；NF1：神经纤维瘤病1型；PN：丛状神经纤维瘤；RP2D：II期临床试验推荐剂量；tram：曲美替尼

2、研究方法

曲美替尼单药初始剂量（0.0125mg/kg，每日一次，片剂或口服溶液）为成人RP2D（2mg/d）的50%。最初评估了三个剂量梯度（0.0125、0.025和0.04mg/kg，每日一次），随后根据不断更新的药代动力学（PK）结果增加了一个剂量梯度（0.032mg/kg，每日一次）。根据曲美替尼单药治疗结果，选择了其中两个剂量（0.025mg/kg，每日一次和0.032mg/kg，每日一次）与达拉非尼联用。在联合用药中，达拉非尼的起始剂量是先前确定的儿童RP2D（12岁以下5.25mg/kg；12岁以上，4.5mg/kg，胶囊或口服混悬液，每日分成两次等量服用）的50%；达拉非尼50% RP2D和100% RP2D与曲美替尼联合用药都进行了评估。治疗一直持续到出现不可耐受的毒性、疾病进展或缺乏临床疗效，或患者/医生决定终止治疗。在所有患者的研究结束时（2020年12月29日），根据研究者的意见，获得临床疗效的患者有资格继续参加一项研究（NCT03975829）并进行长期随访。

研究结果

从2015年1月15日到2020年12月29日，共有139名患者入组（图1）。其中A和B部分共有91名患者接受曲美替尼单药治疗，其中包括BRAF V600突变LGG（n=13）、BRAF融合LGG（n=25）、BRAF野生型或未知的胶质瘤（n=10）、神经母细胞瘤（n=12）和NF1相关PN（n=31）。A部分和B部分的中位治疗持续时间分别为24个月和19个月。在C部分和D部分，共有48名患者接受了达拉非尼+曲美替尼治疗，其中包括BRAF V600突变型LGG（n=34）、HGG（n=2）或LCH（n=12）。C部分和D部分的中位治疗持续时间分别为21个月和24个月。

1、剂量探索部分（A和C）的剂量限制性毒性和RP2D

在A部分（曲美替尼单药治疗组）中有48名可评价DLT。其中8名（17%）在剂量为0.025mg/kg（n=3）和0.04mg/kg（n=7）时出现了10次DLT，大多数（7例）为3级；1例为2级（不可耐受的粘膜炎症）。当剂量为0.04mg/kg时出现两次4级DLT（低钠血症和低血压）。因此该剂量耐受性不佳。而根据PK数据估计，若应用0.025mg/kg这一剂量梯度，约有23%的6岁以下的患者无法达到目标剂量。因此，研究人员设置了一个中间剂量（0.032mg/kg，每日一次），结果发现该剂量可以耐受，并且没有出现DLT。因此，曲美替尼的RP2D为：0.032mg/kg，每日一次（6岁以下患者）；0.025 mg/kg，每日一次（6岁以上患者）。

C部分（达拉非尼+曲美替尼）未出现DLT，也未达到最大耐受剂量。并且无论是否服用达拉非尼，曲美替尼都不会对剂量产生限制。因此，选择上述确定的曲美替尼剂量加上既往确定的达拉非尼RP2D的100%（12岁以下患者为5.25mg/kg，12岁以上患者为4.5 mg/kg，每天分两次等量服用）。

2、存在BRAF V600突变的LGG应用曲美替尼联合或不联合达拉菲尼治疗的有效性和安全性

本研究共纳入了49例存在BRAF V600突变的胶质瘤患者。其中47例为LGG，其余2例为HGG患者，也纳入了分析。13名患者接受曲美替尼单药治疗，36名患者接受达拉非尼+曲美替尼联合治疗。患者的基线特征和治疗情况详见表1（详见原文）。

图2显示了BRAF V600突变LGG患者每次独立审查时可测量病灶的双垂线直径乘积与基线相比的最佳百分比变化。大多数患者的肿瘤面积缩小。在接受曲美替尼单药治疗的13例BRAF V600突变型LGG患者中，有2例通过独立审查达到了PR，6例在首次给药12周后病情稳定。未达到中位应答持续时间（DOR），估计24个月的DOR率为100%。对于接受达拉非尼+曲美替尼治疗的BRAF V600突变型胶质瘤患者，经独立审查，36例中有9例达到了PR，23例患者（64%）疾病稳定。中位DOR为33.6个月，估计24个月的DOR率为80%（表2）。接受曲美替尼单药治疗患者的中位PFS为16.4个月，接受曲美替尼+达拉非尼治疗患者的中位PFS为36.9个月（表2、图3）。

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图2：BRAF V600突变的LGG患者疗效的持续时间和可测量病变面积的最佳百分比变化（经独立审查）。（A）BRAF V600突变型LGG患者接受曲美替尼单药治疗的疗效持续时间；（B）接受达拉非尼+曲美替尼联合治疗的疗效持续时间；（C）BRAF V600突变型LGG患者接受曲美替尼单药治疗后，可测量病灶双垂线直径乘积与基线相比的最佳百分比变化；（D）接受达拉非尼+曲美替尼联合治疗后，可测量病灶双垂线直径乘积与基线相比的最佳百分比变化。

所有BRAFV600突变胶质瘤患者都至少出现1种不良事件，均与治疗相关（表3）。在曲美替尼单药治疗组中，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是甲沟炎（n=7；54%）、腹泻和皮肤干燥（各6例；46%）。分别有9名（69%）、10名（77%）和7名（54%）患者因AE导致曲美替尼单药剂量减少、中断或停药；仅有2名患者因皮疹导致停药。在联合治疗组中，最常见的TRAEs是发热（n=18；50%）和皮肤干燥（n=15；42%）。分别有11名（31%）、26名（72%）和8名（22%）患者因AE导致达拉非尼+曲美替尼的剂量减少、中断或停药。有2名患者因心脏射血分数下降而停药。在BRAF V600突变型LGG患者中，曲美替尼联合或不联合达拉非尼治疗期间均未出现死亡病例。

表2：BRAF V600突变的LGG患者有效性总结

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缩写：CBR：临床受益率；CR：完全反应；DOR：反应持续时间；ORR：客观缓解率；PD：疾病进展；PFS：无进展生存期；PR：部分反应；SD，疾病稳定。本研究未采用MR；符合MR标准的患者被视为SD患者。

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图3：患者接受曲美替尼单药治疗（A）或达拉非尼+曲美替尼联合治疗（B）的PFS（经独立审查）。

表3：BRAF V600突变的LGG患者的安全性总结（上）和疑似与研究治疗相关的AEs

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本研究是首次评价曲美替尼联合或不联合达拉非尼治疗复发/难治性儿童恶性肿瘤的I/II期临床研究。在药代动力学分析的指导下，对曲美替尼单药治疗和联合治疗进行了有效的剂量探索并确定最佳剂量。另外，曲美替尼联合或不联合达拉非尼在存在BRAF V600突变的儿童LGG中体现出疗效和安全性，这与成人BRAF V600突变实体瘤的疗效是类似的。发热是联合治疗中最常见的TRAE，但仅有1名患者因此停药。有2名存在下丘脑/鞍上肿瘤的患者出现电解质紊乱（低钠血症/高钠血症），提示存在电解质紊乱病史的患者，包括存在糖尿病史者应密切监测血电解质水平。

患者的疗效持久而快速，大多数在2月内体现疗效，持续时间较长。曲美替尼联合达拉非尼的效果似乎更好，联合治疗的客观反应率为25%，而单药治疗为15%。联合治疗的中位PFS也优于单药治疗，因此FDA批准达拉非尼联合曲美替尼治疗6岁以下患有不可切除/转移性BRAF V600E突变实体瘤，且经治疗后肿瘤进展且无满意替代治疗方案的患者。近期公布的一项II期随机试验比较了达拉非尼+曲美替尼与标准化疗对既往未接受药物治疗的BRAFV600突变儿童LGG的疗效（NCT02684058），支持将BRAF+MEK抑制剂作为此类肿瘤的新疗法。

参考文献：Eric Bouffet et al. Efficacy and Safety of Trametinib Monotherapy or in Combination With Dabrafenib in Pediatric BRAF V600-Mutant Low-Grade Glioma. J Clin Oncol, 2022

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撰稿：孔晨晨

审校：张俊平

排版：张静静