过去 50 年来，免疫学领域发生了一场哥白尼革命。长期以来，免疫学家主要关注所谓的适应性免疫，它涉及淋巴细胞的精确特异性活动。但免疫的另一重要分支，即所谓的“先天免疫”，却被忽视了。为了庆祝《Cell》成立 50周年，都柏林圣三一大学Luke A.J. O’Neill、加州大学圣克鲁斯分校Susan Carpenter共同通讯撰文对先天免疫的过程和组成部分进行了回顾，并追溯了对该领域现代状态的开创性贡献。先天免疫与适应性免疫一起成为所有研究身体防御、体内平衡和病理学的人们的兴趣中心。我们现在正在进入一个时代，先天免疫受体和下游信号的治疗靶向为传染病、炎症性疾病和癌症带来了巨大希望。
“先天”一词被定义为您与生俱来的东西，但在免疫的背景下，它被用来表示从有机体生命之初就存在的免疫系统部分，并且不经历遗传。感染过程中的重组。从历史上看，这与“适应性免疫”一词形成鲜明对比，“适应性免疫”涉及由专门的免疫细胞（称为淋巴细胞）进行的基因重排以“适应”并解决对身体的威胁的过程。在适应性免疫中，免疫系统通过允许称为 B 细胞和 T 细胞的淋巴细胞克隆扩增来对入侵的病原体做出反应，从而在感染后出现更多的淋巴细胞。这也是疫苗的工作原理，以受控且安全的方式驱动抗原特异性 T 细胞和 B 细胞的扩增，使免疫系统做好准备，以便在以后发生感染时做出快速反应。“免疫”一词本身指的是这种适应能力，来自拉丁语“ immunis ”，意思是“免除”进一步感染。我们现在知道，身体对病原体的防御除了淋巴细胞之外还涉及许多细胞和因子，这些通常被归为“先天免疫”这一术语。
真正的“先天免疫革命”始于 1989 年左右，当时 Charles Janeway 假设存在他所谓的“模式识别受体”(PRR)，定义为识别“病原体相关分子模式”(PAMP) 的受体蛋白，本质上是一个由宿主生物体的蛋白质可以检测通常不存在的分子类别，从而表明感染。 PRR 和 PAMP 现在已牢牢嵌入免疫学词典中，指的是多种宿主受体和病原体相关因子。 著名的免疫学大佬Janeway 在 1989 年撰写的文章中使用了“接近渐近线”一词，他在文中表示，如果免疫学家只关心适应性免疫，他们对免疫系统的了解将达到渐近线或极限。这对免疫学家来说是一种战斗口号，他们中的许多人开始研究先天免疫，寻找 PRR 及其发挥作用的方法。
图：过去50年先天免疫的重要发现
先天免疫领域的一个关键突破是发现了模式识别受体（PRR），这是一个可以检测病原体或危险信号中发现的保守分子模式并对其做出反应的受体家族。研究最充分的PRR是Toll样受体（TLR），它识别广泛的微生物成分，如来自革兰氏阴性菌的脂多糖（由TLR4感知）和来自细菌和病毒的未甲基化CpG DNA（由TLR9感知）。
先天免疫中的第二个领域在过去 20 年左右的时间里经历了疯狂的活动，涉及炎症小体。 “炎症小体”是一个多蛋白复合物的术语，涉及细胞质中形成的几种 PRR 之一，在细胞因子 IL-1β 和 IL-18 的激活以及介导炎症类型的 Gasdermin 家族蛋白的激活中发挥关键作用细胞死亡称为细胞焦亡。 包含炎症小体的 NLR 传感器对 PAMP 和 DAMP 作出反应。
先天免疫的另一个可能出乎意料的发展是DNA传感器的发现，它激发了先天免疫。 因此，DNA 不再只是生命的信息分子，而且成为免疫和炎症的关键驱动因素，特别是当它出现在细胞核外的错误位置时。
过去 50 年来另一个卓有成效的领域是阐明了先天免疫途径的多重控制。 PRR 下游复杂信号级联的瞬时激活对于维持体内平衡至关重要。 因此，了解控制这些免疫级联反应时间的关键参与者非常重要。
先天免疫过程及其调节的揭示之后，人们努力利用这些显着的发现来获得治疗效果。 新的、令人兴奋的前景正在出现。 PRR领域的直接应用是疫苗佐剂，因为他们的发现很可能能够解释 Janeway 的““dirty little secret” ”如何在分子方面发挥作用。 尽管付出了很多努力，合理设计疫苗佐剂的进展仍然缓慢，但仍在继续。 如Bali Pulendran 及其同事的一项研究完美地证明了先天免疫在疫苗佐剂中的重要性，佐剂需要一系列广泛的细胞因子，包括 TLR2、TLR3、TLR7、TLR9、RIG-I 和 MDA-5，它们可能感知病毒中的不同 PAMP。 TLR4相关的有 LPS 受体以及单磷酰脂质 A (MPL) 佐剂，如 QS-21 的植物提取物（一种由智利肥皂树的植物皂苷制成的脂质体）和胆固醇结合用于带状疱疹疫苗和疟疾疫苗。 AS04是一种包含铝盐和MPL的佐剂，用于人乳头瘤病毒和乙型肝炎病毒的疫苗。 TLR9 激动剂 CpG DNA 的修饰形式用于乙型肝炎疫苗。
总之，50 年前，我们对先天免疫的理解还很原始，因为当时人们就是这样看待先天免疫的。数百个实验室和数千名研究人员（从研究助理到研究生，再到发表研究成果的博士后科学家）的共同努力，揭示了一个相互关联的过程的整个世界，这些过程比原始假设复杂得多。令人兴奋的发现将继续出现，并可能揭示先天免疫的更多组成部分。这些未来的发现将进一步增进我们对这些重要且最基本的生物过程的理解，其靶向必须为免疫介导的炎症性疾病和癌症带来巨大的治疗前景。
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