2023年1月，哈佛大学教授、抗衰老研究专家大卫·辛克莱在Cell杂志发表题为“Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging”的论文，该研究指出表观遗传变化（例如DNA甲基化）是导致哺乳动物衰老的重要原因。
基于DNA 甲基化 (DNAm) 变化开发的表观遗传时钟为准确预测个体的实足年龄提供了新的思路。然而，关于衰老是如何被这些时钟量化，目前还缺乏清晰的机制理解。
2024年5月9日，来自哈佛医学院Vadim N. Gladyshev教授团队在Nature Aging杂志发表题为“Nature of epigenetic aging from a single-cell perspective”的文章。该研究揭示表观遗传衰老的本质，并提出准确量化衰老时钟的建议。
表观遗传时钟一直被用于准确预测细胞、组织和生物体的年龄。最近，新的表观遗传时钟已针对死亡率、病理和衰老速度进行了训练。在所有这些情况下，模型构建的基本特征是DNA甲基化(DNAm)水平在宏观组织样本上的平均值。然而，纯粹基于时钟的表观遗传衰老方法仍然是现象学的，缺乏详尽的机制解释。
为了阐明表观遗传衰老背后的原理和生物学机制，研究人员研究了小鼠模型中的单细胞甲基化时钟（scDNAm）衰老和胚胎发育数据。将衰老变化分为随机和共调节两种不同的类型。随机变化缺乏一致的DNAm模式，在细胞和生物体中反复出现，可能反映了表观遗传“锈蚀”的积累。相比之下，共同调节的变化在不同的细胞和动物中形成了连贯的DNA模式，这表明一个共同的生物机制调节这些区域。
为了强调随机和共调节集群之间的区别，研究人员进行了组织和scDNAm分析，并使用随机过程模拟衰老DNAm轨迹。发现衰老组织中DNAm的变化是普遍的，但相对缓慢且幅度较小，DNAm水平趋向于中间值，并且随着年龄的增长显示出越来越大的异质性，这与早期关于表观遗传漂变的研究一致。通过考虑DNAm变化的主要类型，发现衰老表现为典型速率的指数衰减样甲基化损失或增加，在很大程度上与初始DNAm水平无关。
目前的表观遗传时钟主要是通过Penalized Regression分析建立的，它通过分析CpG之间的相关性来最小化使用的CpG位点的数量。由于衰老时钟通常包含几百个CpG，除了随机的CpG外，这种分析方法可能会从多个与衰老相关的途径中选择一些CpG位点。
在相关分析中，年龄或其他特征的预测对时钟组成不敏感，可能在年龄预测中表现出较高的精度，这与由于平均噪声而放大的衰老化趋势相一致。然而，共同调控和随机集群对干预的反应可能在质量上有所不同。基于共调控的对表观遗传衰老的更机械的理解可能会将两个质量不同的组成部分(共调控和随机)分开，并增强表观遗传时钟评估抗衰老干预措施的能力。
总而言之，衰老时钟的随机性并不意味着时钟没有生物价值。表观遗传时钟的随机性可能是聚集性非特异性损伤的一个良好指标，这种损伤与生物体生活环境的累积有害性有关。本文认为准确量化衰老可能需要两种不同类型的时钟：随机时钟用于估计累积损伤，协同时钟用于估计长寿干预的规划效果。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00616-0
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01570-7
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