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在医药领域，每一次技术的突破都弥足珍贵。
然而，新技术的诞生往往伴随着争议与挑战。例如，阿斯利康宣布在全球下架存在致命副作用的新冠疫苗，便引发了病患对新药后遗症的担忧。
相较之下，基因治疗的风险和不确定性似乎更为复杂。近日，辉瑞治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法临床试验再次出现患者死亡，引发业界热议。
作为新兴技术的基因治疗，还香吗？
DMD基因疗法亟待突破
5月7日，辉瑞宣布一名小男孩患者在基因疗法fordadistrogene movaparvovec的Ⅱ期临床试验（DAYLIGHT研究）中死亡，但由于尚未掌握完整信息，具体原因还在调查中。
fordadistrogene movaparvovec是辉瑞开发的一款针对DMD疾病的静脉注射基因疗法，DAYLIGHT研究主要针对2-3岁男孩患者。由于出现患者死亡，辉瑞暂停了另一项针对较大年龄组（4-7岁DMD男孩）的Ⅲ期CIFFREO试验中的患者交叉给药，并计划在未来几周内发布更多研究相关数据。
杜氏肌营养不良症（DMD）是一种罕见的X连锁隐性遗传病，由抗肌萎缩蛋白基因突变导致，症状表现为进行性的肌肉无力和萎缩，通常在4岁前发病，多数患者在20岁前因心肺功能衰竭死亡，由于男性只有一个X性染色体，因此患者多为男性。据估计，全球3500名男性新生儿中就有1人受到DMD疾病的影响。
fordadistrogene movaparvovec的治疗原理，是使用重组腺相关病毒血清型9（rAAV9）作为衣壳，在人类肌肉特异性启动子的控制下传递缩短的人类肌营养不良蛋白基因，目的是在患者体内表达功能性的肌营养不良蛋白，以弥补DMD患者因基因突变而导致的肌营养不良蛋白缺失或缺陷。
然而，由于DMD基因是人类最大基因，突变机制复杂，加上对新技术的未知探索，许多针对DMD疾病的基因疗法都曾碰过壁。
例如，Solid biosciences的SGT-001，因AAV剂量限制毒性被FDA叫停；安斯泰来虽通过收购基因治疗公司Audentes获得AAV技术，但由于在试验中频繁出现问题，砍掉了多款管线；辉瑞的fordadistrogene movaparvovec，还曾在2021年出现过一名16岁男孩患者在临床中死亡、被FDA叫停试验的情况。
即便是Sarepta和罗氏联合开发的基于腺相关病毒（AAV rh74）的基因疗法Elevidys，已于2023年6月获FDA加速批准上市，用于治疗特定年龄段（4-5岁）的DMD儿童患者，成为全球首款DMD基因疗法，仍存在一定争议。
毕竟，Elevidys在Ⅲ期试验中仅达到次要终点，未达到主要终点，而且定价320万美元一针，价格昂贵。但由于罕见病群体需求强烈，Elevidys仅获批半年销售额即达到2亿美元，大超市场预期。
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值得一提的是，原本辉瑞计划如果fordadistrogene movaparvovec的Ⅲ期CIFFREO试验结果积极，将提交该药的上市申请，抢占全球第二款DMD基因治疗。但如今出现患者死亡的情况，只能暂停给药，先核查原因。
由于目前辉瑞尚未掌握患者的完整信息，没有直接证据表明患者的死亡与靶点选择有关。但基因治疗的疗效和安全性，一直是关注的焦点。尤其是基因治疗这种病因层面的治疗手段，很容易牵一发而动全身，但可以确定的是，这一事件很难从根本上阻碍基因治疗行业的发展进程。
跨国药企重金押注，两大难题仍待解
基因治疗从20世纪60年代开始发展，至今已有60多年的历史。
基因治疗被称为继小分子、大分子靶向疗法之后的新一代精准疗法，通过将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿基因缺陷或基因异常导致的疾病。尤其在罕见病领域，基因治疗相比于传统药物具有不可替代性，对于致病基因明显但难以成药的靶点具有差异化的优势。
由于患者群体庞大（全球范围内有7000多种罕见病，患者人数超过3亿），且患者面临“缺医、少药、费用高”的现状，加之罕见病药物研发难度高，各国政府都给予了强有力的政策支持，包括市场独占期、临床试验的税收抵免、研发资助、加快审批等，使得罕见病领域具有巨大的市场需求，成为跨国药企的重点布局方向之一。
基因治疗在罕见病领域具备的独特治疗优势，使得跨国药企自2017年以来加快在细胞和基因治疗领域的布局，其中不乏诺华、罗氏、拜耳和礼来等。
据药智数据显示，截至2023年底，美国FDA已批准11款基因治疗（不含细胞疗法、小核酸药物），主要瞄准罕见遗传性疾病，包括血友病、脊髓性肌萎缩症、β地中海贫血等，其中2023年批准了5款，创出历史新高。
不过，安全性问题、治疗费用高昂，一直是基因治疗领域两大待解的难题，使得多数基因治疗药物的销售并不理想。但也有一些药物取得了不错的销售成绩，例如诺华的Zolgensma2022年实现销售额达13.7亿美元，Sarepta/罗氏的Elevidys半年销售2亿美元。
除罕见遗传病外，基因治疗也在扩展眼科、肿瘤、代谢和血液疾病等更多适应症。
例如，Spark Therapeutics（已被罗氏收购）的Luxturna，是FDA批准的第一款治疗遗传性眼疾的基因疗法；Ferring Pharmaceuticals开发的Adstiladrin，是首个被批准用于膀胱癌的基因疗法，Royalty Pharma于2023年8月斥资5亿美元引进了该疗法。
美国FDA批准的基因治疗
（不含细胞疗法、小核酸药物）
数据来源：药智数据、药智头条整理
基因编辑疗法可以看作是基因治疗的一种高级形式，也是当下比较热门的研发领域。
基因编辑理论上可以解决更广泛的疾病，且相对基因治疗具有更好的持久性。这种技术以CRISPR/Cas9系统为代表，能够以极高的准确性对基因组进行编辑。
2023年11月，诞生了全球首款CRISPR/Cas9基因编辑药物——由福泰制药与瑞士CRISPR Therapeutics共同开发的Casgevy，获批适应症为β地中海贫血、镰状细胞性贫血。据FactSet分析师预计，到2028年，Casgevy销售额将达到12亿美元。
此外，全球在研的基因编辑疗法，包括再生元和Intellia共同开发的NTLA-2001、Branca Bunus的BrB101、Beam Therapeutics的BEAM-101等。其中，NTLA-2001是全球首个体内基因编辑疗法，正在开展III期临床，用于转甲状腺素蛋白介导（ATTR）淀粉样变性心肌病。
国内尚处蓝海，人福医药、康弘药业…
国内药企在基因治疗领域起步较晚，属于亟待开拓的蓝海阶段，入局者既有人福医药、康弘药业、诺思兰德等上市企业，也有信念医药、达博生物和纽福斯等未上市企业。
人福医药和解放军军队医院合作研发的重组质粒－肝细胞生长因子注射液（PUDK-HGF），是以表达质粒为载体、肝细胞生长因子为治疗基因的一种生物制品，已处于临床III期，用于治疗肢体动脉闭塞症、肢体静息痛和缺血性溃疡等严重血管疾病。
诺思兰德研发的同类药物——重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液（NL003），是利用新型肝细胞生长因子（HGF）基因和高效pCK载体构建的一种裸质粒型基因治疗药物，而且与人福医药PUDK-HGF同时进入Ⅲ期临床，用于治疗下肢动脉缺血性疾病（CLI）、冠状动脉缺血性疾病（CAD）、糖尿病周围神经病变（DPN）。
目前国内外暂无同类药物上市，就看谁的速度更快了。
诺思兰德主要专注于基因治疗药物、重组蛋白质类药物和眼科用药的研产销，建立了基因载体构建、工程菌构建等核心技术平台，并布局了11个生物工程新药项目，其中基因治疗药物项目5个，进度最快的便是NL003。
诺思兰德基因治疗药物管线
图片来源：公司官网
信念医药研发的BBM-H901，是国内第一个获批进入注册临床试验的B型血友病AAV（腺相关病毒）基因治疗药物，已处于III期临床。2023年10月，武田中国引进了BBM-H901在中国内地、中国香港和中国澳门的商业化经营许可。
达博生物开发的E10A（即重组人内皮抑素腺病毒注射液），是一种新型抗肿瘤基因治疗药物，已启动联用帕博利珠单抗（K药）治疗头颈部鳞癌的Ⅱ期临床试验。
在眼科疾病领域，康弘药业、纽福斯均有布局基因疗法管线。
其中，康弘药业布局的KH631眼用注射液，是我国第一个进入临床的通过AAV递送目标基因用于治疗新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）的基因治疗产品，已于2023年在中国、美国完成I期临床的首例给药，预计今年开展Ⅱ期临床。据目前的临床试验结果显示，KH631可以显著降低患者抗VEGF注射频次、未出现药物相关的不良反应。
纽福斯专注于眼科基因治疗药物的研发，已借助成熟的AAV基因治疗技术平台，布局了丰富的产品管线，其中已进入临床阶段的有NFS-01（II/III期）、NFS-02（Ⅰ期），均针对Leber遗传性视神经病变。
此外，也有一些国产药企布局了基因编辑疗法管线，包括邦耀生物的造血干细胞基因治疗BRL-101、博雅辑因的ET-01、本导基因的全球首款体内基因编辑抗病毒药物BD111、中因科技的ZVS203e、瑞风生物的地贫基因编辑药物RM-001等。
小 结
在过去的60多年里，基因治疗经历了无数的坎坷与挫折，每一次的研发失败都让人们对其前景产生疑虑。
然而，正是这些挑战与困难，推动了基因治疗的不断进步与发展。尤其已在罕见病、眼科、肿瘤等多个领域展现出了巨大的潜力。
辉瑞、安斯泰来等药企在基因治疗领域的挫折，更像是前进道路上的试炼。期待更多药企加入这一领域。
参考资料：
1.各家公司的财报、公告、官网
2.《8款“百万美元”级别的基因治疗》， 药智头条，2024-02-16
3.太平洋证券、招商证券、浙商证券研报
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