非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为一种代谢应激性肝损伤疾病，其发病与胰岛素抵抗、肠道微生态和遗传易感密切相关，但与病毒感染、饮酒或药物等已知损害因素所致的脂肪性肝损伤无关。患者通常存在营养过剩、向心性肥胖、高血压、胰岛素抵抗、高甘油三酯和低高密度脂蛋白等代谢综合征的相关表现。
一、NAFLD/NASH发病机制——多重打击学说
多重打击学说为NAFLD的发病机制提供了更准确的解释。该学说指出，多个致病因素在基因易感个体中交织作用，形成了NAFLD的发病基础。这些因素主要包括不健康的饮食结构、环境影响以及肥胖状况，共同引发了体内血清脂肪酸（FFAs）和胆固醇（CH）水平的升高，并逐步导致胰岛素抵抗现象的发展。
此外，脂肪细胞数量和功能的紊乱，以及肠道微生物群落结构的改变，也在发病过程中起到关键推动作用。胰岛素抵抗作用于脂肪组织后，加剧了脂肪细胞功能障碍，刺激脂肪分解并释放出如TNF-α、IL-6等促炎因子，形成了一个持续胰岛素抵抗的状态。
图片来源：《全球NAFLD/NASH治疗市场格局与研发进展深度洞察报告》
在肝脏层面，胰岛素抵抗加强了去novo脂肪酸合成，致使肝脏游离脂肪酸蓄积，这进一步引致甘油三酯合成积累及线粒体功能障碍、氧化应激、活性氧生成和内质网应激反应（ERS）、未折叠蛋白反应（UPR）等一系列病理生理过程，最终导致肝脏炎症的发生。同时，小肠通透性增加和炎症因子释放也促进了疾病恶化。
二、NAFLD/NASH的治疗策略与目标
1. NAFLD/NASH的治疗策略
（1）非药物治疗
尽管NAFLD的确切病因尚未完全揭示，但已知的风险因素包括不健康生活习惯、胰岛素抵抗、2型糖尿病、肝脂肪生成增多以及肠道微生态失衡。尽管尚无针对NAFLD的标准疗法，权威机构如欧洲肝脏研究协会（EASL）、欧洲糖尿病研究协会（EASD）、欧洲肥胖研究协会以及美国肝病研究协会（AASLD）的临床指南一致强调，生活方式的调整能促使超重/肥胖NAFLD患者实现5%-10%的体重下降，且美国国家卫生与临床优化研究所（NICE）推荐此法作为NAFLD治疗首选。因此，通过合理的饮食与运动干预优化生活方式，构成NAFLD治疗的基础与关键环节。
a. 饮食改变
热量限制（CR）是最常见的饮食干预手段，一项荟萃分析显示，西方饮食模式使NAFLD风险增加56%，而地中海饮食则可降低23%风险。地中海饮食富含单不饱和脂肪酸（MUFA）和饱和脂肪酸（SFA），总脂肪占比约为每日能量摄入的30%-40%，并以水果、蔬菜、鱼、全谷物、豆类和橄榄油为主。这种饮食模式有助于改善NAFLD患者的超重、内脏肥胖，减少肝脂肪变性，以及降低肝硬化的风险。
生酮饮食（KD）作为一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质的饮食结构，因其极低的碳水化合物比例，在NAFLD治疗中展现出积极作用。此外，其他新型饮食干预，如低热量和低脂肪饮食，也可在短期内显著降低NAFLD患者的肝脏脂肪含量（LFCs）。
b. 运动干预
运动能有效改善葡萄糖和脂质代谢紊乱，降低肝脏脂肪含量，是治疗代谢相关疾病的有力手段。对于非肥胖和肥胖NAFLD患者，规律的有氧运动与阻力运动结合使用被证实更为合理有效。阻力运动不仅安全，还能显著改善NAFLD患者的代谢状况。
c. 减肥手术
对于生活方式改变无效或难以通过生活方式调整减重的肥胖型NAFLD患者，减肥手术是一种选择。尽管在美国和欧洲广泛应用，但在我国较为罕见。尽管手术治疗具有风险，且部分NAFLD患者术后可能出现病情恶化甚至急性肝衰竭等严重并发症，减肥手术的临床效果和安全性仍需进一步研究以评估其对NAFLD患者的适用性。
（2）药物治疗
2型糖尿病药物：胰岛素抵抗在NAFLD发展中起关键作用，且T2DM患者中NAFLD患病率较高。因此，抗糖尿病药物常用于T2DM合并NAFLD患者的治疗。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）：此类药物如利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽等，通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，不仅能降低血糖，还能减轻体重。利拉鲁肽在NAFLD研究中最为广泛，1.8 mg/d皮下注射可改善NASH患者的组织病理学，表现为NASH消退和肝纤维化无进展。常见副作用包括轻度胃肠道反应如腹泻、便秘、食欲不振等，总体来看，GLP-1RA药物在T2DM合并NAFLD或NASH患者中安全有效，但需进一步研究确定合理剂量和疗程。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）：如依格列净、卡格列净等，通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收降低血糖。研究显示，依格列净可改善T2DM合并NAFLD患者的肝酶水平、空腹血糖，以及肝纤维化、肥胖情况，可能在NASH预防和治疗中发挥作用。卡格列净亦展现出改善肝功能和减少内脏脂肪的潜力。
双胍类：以二甲双胍为代表，尽管其在NAFLD患者中的安全性和有效性存争议，但有研究表明可能有助于预防肝细胞癌和肿瘤，有待进一步研究。
噻唑烷二酮类（TZDs）：如吡格列酮，作为PPAR-γ激动剂改善胰岛素抵抗，但可能加重下肢水肿，不适合所有患者，尤其在严重肥胖、舒张功能障碍、充血性心力衰竭或使用氨氯地平等情况下需谨慎使用。
降脂药物：他汀类药物通过降低TG、LDL-C，升高HDL-C，可能有助于减少肝硬化失代偿和死亡风险，以及改善脂肪性肝炎和纤维化。尽管过去对其肝毒性的担忧限制了在NAFLD患者中的应用，但近期研究显示他汀类药物与NAFLD患者癌症相关死亡率显著降低相关，且使用趋势正逐渐改变。
护肝药物：
熊去氧胆酸（UDCA）具有抗氧化、抗炎特性，能调节肝脏能量稳态和巨噬细胞极化。大剂量（28~35 mg/kg/d）治疗12个月可降低NASH患者肝转氨酶水平，改善血糖控制和胰岛素抵抗，安全性良好，主要不良反应为腹不适和腹泻。
法尼醇X受体（FXR）激动剂：如奥贝胆酸（OCA）能增强胰岛素敏感性，抑制胆汁酸合成，促进线粒体脂肪酸氧化。OCA治疗可改善胰岛素抵抗，降低肝脏炎症和纤维化标志物水平，耐受性良好，但长期使用可能导致皮肤、胃肠道疾病和胆固醇问题，可能限制其在NAFLD/NASH患者中的应用。
益生菌靶向肠道微生物是近年来NAFLD治疗的热门话题。肠道微生物群可能通过释放脂多糖（LPS）、增加乙醇产量以及激活管腔上皮细胞和肝巨噬细胞中的炎性细胞因子，从而在NASH的发病机制中发挥作用。肠道微生态障碍在慢性肝病中普遍存在，并在各种病因引起的肝硬化的发生和发展中发挥着重要作用。益生菌、益生元、合生元、粪便微生物群移植（FMT）等越来越多地作为常见的肠道微生态调节方法出现在临床试验中。
2. NAFLD/NASH的治疗目标
鉴于NAFLD是肥胖和MetS累及肝脏的表现，大多数患者肝组织学改变处于单纯性脂肪肝阶段，NAFLD和NASH的治疗目标有所不同。
（1）NAFLD治疗目标
首要目标：减肥与改善胰岛素抵抗，预防和改善并发症。
次要目标：减少肝脏脂肪沉积，防止进展为NASH和肝功能衰竭。
（2）NASH治疗目标：显著改善脂肪性肝炎和纤维化程度。
国内外指南推荐NAFLD/NASH及伴随共病的使用药物
图片来源：《全球NAFLD/NASH治疗市场格局与研发进展深度洞察报告》
欧美日中对现有相关治疗药物（非直接治疗药物）的推荐程度不一。在美国获批Resmetirom之前，美国、欧盟、日本和中国并没有批准药物可直接治疗或缓解 NAFLD/NASH，各个国家对一些正在使用的药物做了不同程度的推荐。
总结：
NAFLD作为多系统代谢性疾病，常与T2DM和代谢综合征共存，加剧疾病进程，其全球发病率逐年攀升，发病机制仍未完全明晰，构成了肝病与代谢领域的重大挑战。治疗焦点集中在调节糖脂代谢，同时针对肠道微生物群的治疗研究也在深入。新型代谢药物如PPAR、FXR和THR-β激动剂处于临床试验阶段，然而，鉴于NAFLD的复杂异质性、治疗靶点局限性、药物安全性等问题，多数药物临床试验结果不尽人意，未能达成肝脏组织学改善的终点。对NAFLD发病机制的深入理解有望推动未来研发出既能改善代谢紊乱又能减轻肝脏炎症和纤维化的药物。
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