英格兰开始提供可注射的HIV抗逆转录病毒疗法（ART），现在有数百名患者每两个月注射一次。上周在伯明翰举行的英国艾滋病毒协会春季会议听取了英国推出的一些首批数据。一般来说，注射是有效的，并且受到患者的喜爱，尽管有一些戒断。

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然而，到目前为止，已经报告了两例因耐药性而病毒学失败的病例。这与注射ART的科学试验中的模式相呼应，在2313名研究参与者中，有24例病毒学失败。

这1%的失败率将被视为口服治疗药物的极好结果，但引起了人们的关注，因为研究人员还不了解尽管表面上完全依从，但它是如何发生的，并且因为四分之三的参与者经历药物失败已经对所使用的一种或两种药物类型产生了耐药性，这可能会限制未来的治疗选择。

注射式抗逆转录病毒疗法使用药物卡博特韦（Vocabria）和利匹韦林（Rekambys）的长效制剂。（在其他一些国家，包括美国，同样的药物与Cabenuva的品牌名称一起包装。它们以两次注射的形式给药，每种药物一次。前两剂间隔一个月，然后每两个月注射一次。事先有一个可选的“导入”一个月的平板电脑。这是为了排除对卡博特韦或利匹韦林不耐受的罕见病例，但也因为在某些人中，注射疗法的水平需要时间才能在组织中达到饱和水平。

英国患者在 12 家诊所接受注射剂的成功和失败

来自伦敦玛丽女王大学的Kyle Ring博士介绍了来自12家英国诊所的数据，其中7家位于伦敦，利物浦、卡迪夫、沃尔索尔、布莱克浦和纽卡斯尔各1家。这些诊所发起了一个名为SHARE LAI-net的患者队列，作为SHARE联盟的一部分，该联盟支持HIV和旨在改善健康不平等的相关研究。

到目前为止，SHARE LAI-net 已有518 人获准接受注射式抗逆转录病毒治疗，433 人至少接受了一次注射——其他人正在等待开始或正在口服导入一个月。迄今为止，那些已经开始注射的人的平均注射时间为 7.5 个月——换句话说，他们正在进行第四次或第五次注射。

开始注射的人的平均年龄是 46 岁。30%是女性，包括3名跨性别女性;其余的都是顺性别男性。近一半是白人，37%是黑人。

在开始注射剂之前，52%的人使用基于整合酶抑制剂的方案，36%的人使用基于NNRTI的方案（包括14%的口服利匹韦林），13%的人使用基于蛋白酶抑制剂的方案。84%的人接受三联疗法，其中还包括NRTI药物;其余的（85人）几乎完全服用两种药物的复方药丸，主要是Dovato或Juluca，其中含有另一种第二代整合酶抑制剂dolutegravir。

医生被问及他们的病人想要注射剂的主要原因。最常见的是每日服用药丸的“不便”，74%的人表示，但25%的人表示“耻辱”，21%的人表示“害怕披露”。15%的人以经常出差为理由。

在接受一次以上注射的患者中，有97%在允许的七天窗口内按时重复注射。

25名患者（6%）已停止注射。其中四例是因为可检测到的病毒载量，详见下文。14例是由于注射部位反应等副作用，2例发现注射不方便，2例失访，1例因口服方案未受抑制而未开始，1例因怀孕，1例死亡（与HIV无关）。

病毒爆发和病毒突破

每次注射时都要进行病毒载量测试。超过 50 拷贝/ml 的结果分为：

  • 闪光点”：这些是 50-200 的单个病毒载量，之前或之后没有另一个。这些不是停止注射剂的标准，事实上，21人中有24人（占队列的5%）。在口服治疗中，斑点并不少见，其中单个斑点通常与随后的失败无关。
  • 低水平病毒血症”：这是超过一个不超过 200 的连续闪光点。这不算作药物失败，但队列中病毒载量持续在 50-200 范围内的一名患者选择重新接受口服治疗。
  • 病毒失败”：这意味着超过 200 个连续病毒载量超过一个。建议患者改回口服治疗。

在SHARE LAI-net队列中，有3例病毒失败。他们中没有一个是完全出乎意料的;其中两次病毒载量高于50，第三次是之前两次病毒载量超过50的人，包括在结束口服导入阶段时第一次注射时。

前两个没有获得耐药性。其中一位是一名 45 岁的黑人女性，她在第四次注射时检测的病毒载量为 75。当她进行重复测试时，她的病毒载量为 278，高于停止标准，在随后的测试中为 479。她恢复了 Biktarvy（比替拉韦、替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨）的口服治疗，并重新抑制了她的病毒载量。

第二位是一名63岁的白人男子。他有一个潜在的危险因素，因为他非常超重，BMI为40，处于严重肥胖的边缘。肥胖会导致体内药物分布问题，也可能需要使用更长的针头。第三次注射时，他的病毒载量为437。尽管在随后的测试中，该测试的271较低，但仍高于病毒失败的标准，因此恢复了Delstrigo（多拉韦林，替诺福韦二吡呋酯，拉米夫定）的口服治疗，并且他还重新抑制了病毒载量。

第三个案例更令人担忧。这是一名40岁的白人男子，在注射疫苗11个月后的第七次注射时，他的病毒载量达到了惊人的10.9万。重复病毒载量测试是10300。第六次注射时，他的病毒载量低于50。一项耐药性测试表明，他携带了一种名为K101E的突变HIV病毒，在正常情况下，这种突变病毒对利匹韦林产生了大约两倍的耐药性——换句话说，是抑制病毒所需药物量的两倍。

尽管之前无法检测到病毒载量，但他的病毒失败并非完全出乎意料。在他第一次注射之前，他的口服导入结束时的病毒载量为 64。由于后来没有重复，这被算作一个昙花一现，他被允许接受注射剂。

然而，他在第五次注射时的病毒载量为194，非常接近要求恢复口服治疗的极限。这是否表明他在第五次注射时已经对他的一种药物产生了一定程度的耐药性？或者这是由于某种原因，他的药物水平至少间歇性地太低的第一个迹象？不知道。我们也不知道为什么他的病毒载量在一个月内上升得如此之快，或者为什么 - 鉴于未能抑制它的药物的病毒载量非常高 - 他也没有获得对卡博特韦的耐药性。

事实上，耐药性测试通常很难进行，因此，如果他怀有未检测到的卡博特韦耐药性，他被口服了 Symtuza（增强达芦那韦、替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨）方案，作为基于蛋白酶抑制剂的组合，避免了整合酶抑制剂和 NNRTI。这成功地将他的病毒载量抑制在50以下。

利兹的另一个突破性案例

这并不是会议上报告的唯一一例意外的病毒载量突破耐药性病例。利兹教学医院NHS信托基金的Katie Drury博士（不在SHARE LAI-net中）概述了他们在Vocabria和Rekambys上的前25名患者的经历。

事实上，该医院已经评估了40名患者符合注射抗逆转录病毒治疗的条件。其中，医生对资格主要原因的评估在26例（65%）中被描述为“心理上的”——换句话说，这些人描述了与口服抗逆转录病毒治疗有关的抑郁、焦虑或耻辱感。在另外七项研究中，主要原因是难以依从。

事实上，40人中有12人拒绝了注射剂的提议，1人搬离了该地区。一个尚未开始，而一个已经接受注射，因为他们正在参加FLAIR研究。这意味着到目前为止，已有13名男性和13名女性开始接受注射，年龄从24岁以下到65岁以上不等。到目前为止，注射的平均持续时间为 13 个月。

两人经历了病毒学上的短暂变化，但不需要改变治疗。一个人在第三次注射时的病毒载量为 70，在第六次注射时为 176。此后，他们又被压制了四次注射。另一个人在第二次注射时病毒载量为 359，但决定继续注射。在接下来的四次注射（九个月）中，这种情况再次变得无法检测到，但在就诊时，他们的第五次注射刚刚出现，病毒载量为 200，因此尚不清楚它们是否会重新抑制。

到目前为止，只有两个人不得不停下来。一个是怀孕的女人。然而，另一个病毒学失败，对两种药物都有耐药性。在第一次注射时，他的病毒载量刚刚超过50，但这被视为昙花一现。在他第五次注射的那天进行了测试，结果发现他当时的病毒载量为 953，两周后重新测试时为 1050，一周后为 1800。在这一点上，他被戴上了Symtuza，与上述突破性患者之一的口服方案相同。

这个人原来患有HIV，对利匹韦林具有耐药性突变，称为E138K，这是对口服利匹韦林耐药的典型突变，但在140、148和155位也有三种对整合酶抑制剂的耐药突变。他感染了艾滋病毒，这种艾滋病毒是野生型病毒和耐药病毒的混合物，通常表明它是最近才发展起来的。由于他自2009年以来一直受到病毒抑制，因此几年来无法进行耐药性测试，但在2009年，他绝对没有利匹韦林耐药性。虽然他当时没有接受过整合酶耐药性测试，但该类药物才刚刚推出，因此不太可能获得传播性耐药性。

德鲁里博士将失败的注射疗法对患者的影响描述为毁灭性的。“他是一个经历过不得不将日常抗逆转录病毒治疗视为令人沮丧的人，并期待着摆脱这种负担，”她说。她补充说，他的一个朋友也一直在考虑注射抗逆转录病毒治疗，当他的治疗失败时，他决定不服用。

需要更深入地了解注射失败

需要强调的是，注射治疗的突破性感染仍然很少见，每 80-100 人中只有一例开始。然而，关于为什么注射疗法在完全依从的条件下偶尔会失败，还有很多东西需要理解。本报告中的两名患者均未感染 A6 亚型 HIV，这似乎会增加失败的风险，也没有本报告中引用的任何其他失败倾向，尽管我们没有关于他们药物水平的详细数据。似乎确实如此，病毒斑点，即使是相当低的水平，也与随后的失败有关——尤其是在第一次注射的关键时刻发现的失败。但是，要把所有的“blippers”从注射剂中取出，将排除5%的人服用它们。

关于整合酶抑制剂（包括卡博特韦）的耐药性，我们还有很多不了解的地方。在去年的CROI上，一项研究出乎意料地发现，HIV的env蛋白中的一些突变，而不是其整合酶中的一些突变，可能导致整合酶耐药性，因为它们促进了一种形式的“逃避”药物的作用。

BHIVA 2024 的一张海报发现，开始 ART（通常是口服治疗）的患者的失败率更高，这些患者有一种称为 A539V 的特定 env 突变。这种情况并不常见（814 人中有 35 例），但在非洲裔或患有称为 CRF02_AG 的 HIV 亚型的人中更常见。在开始接受抗逆转录病毒治疗 12 个月后，接受 ART 治疗的病毒不抑制率为 29%，而没有 A539V 的人为 12%。虽然并非所有这些人都在服用整合酶抑制剂，但A539V加上整合酶的任何突变都大大增加了病毒失败的可能性。

看来，医生们可能不得不扩大范围，以检测这些本来受欢迎且耐受性良好的方案可能失败的警告信号。

来源：皮科主任刘大华