由于细胞群的异质性，细胞对药物的反应存在差异。因此，鉴定药物反应性细胞群对于准确阐明药物作用机制至关重要，这仍然是一个巨大的挑战。
2024年5月15日，浙江大学王毅、Shao Xin及天津中医药大学范骁辉共同通讯在Cell Reports Medicine在线发表题为“scRank infers drug-responsive cell types from untreated scRNA-seq data using a target-perturbed gene regulatory network”的研究论文，该研究表明scRank利用靶干扰基因调控网络，从未经处理的scRNA-seq数据推断药物反应性细胞类型。该研究用scRank解决了这个问题，scRank采用靶标扰动基因调控网络，利用未经处理的单细胞转录组数据，通过计算机药物扰动对药物反应性细胞群进行排序。
在模拟和真实数据集上对scRank进行了基准测试，结果表明scRank优于现有方法。当应用于成神经管细胞瘤和重度抑郁症数据集时，scRank识别出与文献一致的药物反应细胞类型。此外，scRank准确揭示了对丹参酮IIA反应的巨噬细胞亚群及其在心肌梗死中的潜在靶点，并得到了实验验证。总之，scRank能够利用未经处理的单细胞数据推断药物反应性细胞类型，从而深入了解治疗干预的细胞水平影响。
细胞对药物的反应表现出巨大的异质性，这在很大程度上归因于细胞群的多样性在属于不同细胞的特定生物网络的背景下，两种药物与其靶点(如受体或酶)相互作用会产生不同的效果。例如，一种激酶抑制剂可能会抑制肿瘤细胞的增殖，而由于不同途径的激活，对正常细胞的影响最小。因此，了解药物的异质性反应需要对复杂组织中的细胞亚群进行表征传统上，组织转录组分析只产生聚合的表达数据，模糊了不同细胞群的不同分子特征。
这些不同的分子特征在调节细胞对治疗的不同反应中起着至关重要的作用单细胞RNA测序(scRNA-seq)的最新进展为在单细胞水平上描述细胞异质性提供了机会。这种方法揭示了丰富的信息，包括细胞类型的鉴定，它们的空间分布，细胞间的通讯模式，以及潜在的基因调控机制，这些都是理解疾病进展和细胞对药物反应的关键。因此，药物开发策略已从针对特定因子转向针对关键细胞类型，从而为精准医学开辟了新的途径。
最近的研究，包括使用治疗集群来识别可药物细胞群和深度学习方法来确定疾病背景下细胞类型的优先级，进一步加深了人们对药物开发的细胞靶点的理解。此外，将大量表达数据与scRNA-seq分析相结合的工具为确定表型相关细胞簇提供了补充见解尽管scRNA-seq技术取得了进步，但识别对药物治疗有反应的关键细胞类型仍然是一个关键的挑战，因为它需要了解药理学，包括药物与其靶点的直接相互作用以及随后对细胞通路的级联效应。这些知识对于理解药物在细胞水平上的作用机制以及开发副作用更小的精确治疗策略至关重要。
机理模式图（图源自Cell Reports Medicine）
该研究提出了scRank，一种利用tpGRN对药物反应细胞类型进行排序和推断的新方法。潜在的假设是不同细胞类型的治疗反应取决于其与药物靶点相关的内在基因网络。scRank的主要目标是模拟GRN中的硅药物扰动，并量化其在不同细胞类型中的作用。为此，scRank创建了tpGRN用于计算机药物扰动建模，并将tpGRN与原始GRN进行比较，以测量网络中药物引入的移位，从而对细胞类型进行排序。
为了解决这个问题，研究人员将tpGRN中的药物扰动建模为具有全局和局部影响。具体来说，受干扰的目标基因会在每个基因节点上引起全局畸变，并且由此产生的畸变会沿着以目标为中心的子网扩散。在实践中，将距离与药物靶点及其相关子网信号相结合，量化药物效果。该研究描述的方法整合了药物和生物网络来模拟和评估硅药物扰动，代表了基于未经处理的scRNA-seq数据推断药物反应细胞类型的第一个实例。
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101568
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