RNA分子已经成为有前途的临床治疗药物，因为它们能够以高精度和最小的副作用靶向“不可药物”的蛋白质或分子。然而，RNA治疗的主要挑战在于快速降解和从体循环中清除，无法穿过细胞膜，以及生物活性RNA分子在细胞内的有效递送。
2024年5月13日，中山大学宋尔卫团队在Cell Reports Medicine在线发表题为“Advancements in clinical RNA therapeutics: Present developments and prospective outlooks”的综述论文，该文综述了临床RNA治疗目前的发展和前景展望。
该综述探讨了RNA在疾病中的意义，并按时间顺序概述了RNA疗法的发展。此外，总结了RNA筛选设计的技术进展，包括各种RNA数据库和设计平台。然后，还介绍了FDA批准的RNA疗法和目前正在进行各种疾病临床试验的RNA疗法的最新情况，特别强调了RNA药物和RNA疫苗。
RNA在许多细胞过程中起着关键作用，包括遗传信息的翻译、细胞活动的调节、细胞分化等。虽然编码基因组内的RNAs已被很好地理解，占细胞总RNAs的不到20%，但非编码基因组内的相当一部分RNAs仍然是谜。例如，长链非编码RNAs (lncRNAs)基于其亚细胞定位表现出不同的行为其他类型，如7SK RNA，参与转录;小核RNA (snRNAs)和小核仁RNA (snoRNAs)参与RNA加工;而核糖体RNAs (rRNAs)、转移RNAs(tRNAs)和微RNAs (miRNAs)则是翻译过程中不可或缺的一部分。此外，还有其他各种各样的RNAs，如环状RNAs (circRNAs)， RNase P RNAs，以及那些功能不太明确或角色完全未知的RNAs。
到目前为止，在大约20,000种人类蛋白质中，只有大约15%的蛋白质被认为是可药用的。数据显示，FDA只批准了大约700种针对人类蛋白质的小分子药物，强调了开发独立于传统“可药物靶点”的新型药物的巨大潜力。“自2018年以来，近30%的fda批准的药物是基于核酸的生物制剂，包括反义寡核苷酸(ASOs)、适体、信使RNAs (mRNAs)、siRNAs和miRNAs。这标志着基于RNAs的治疗进入了一个新时代。FDA连续批准siRNA药物Patisiran和Givosiran，将siRNA的前景转化为临床现实。随着大量基于siRNA和mRNAs的疗法正在开发中，RNA疗法的临床翻译已经从单纯的“炒作”转变为切实的“希望”。
RNA筛选开发工作流程示意图（图源自Cell Reports Medicine）
RNA分子表现出显著的多功能性，在临床治疗和疫苗方面具有巨大的、很大程度上尚未开发的潜力。与传统的基于蛋白质或小分子的药物相比，基于RNAs的药物具有较低的生产成本和简化的制造过程，有利于快速发展。然而，最佳RNA疗法的成功生产需要在减轻不良脱靶效应的同时实现选择性靶特异性。此外，必须优先考虑早期设计，以检测RNA分子的急性毒性，补充免疫耐受、药代动力学和药效学的评估。一个综合的方法，整合多组学和跨学科技术，如单细胞测序和高通量筛选，可以改进RNA治疗，以满足每个患者的独特需求。这种个性化的治疗方法为利用RNA药物和疫苗治疗各种人类疾病注入了巨大的希望。
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101555
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