在人类解码遗传信息的历史上，弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在两座里程碑上留下了自己的名字。1953年，他和詹姆斯·沃森（James Watson）发现了著名的DNA双螺旋结构；5年后，克里克又提出影响深远的中心法则，这条写进中学生物课本的规则阐明了遗传信息传递的方向：DNA转录生成RNA，RNA翻译制造蛋白质。因此，遗传信息的传递可以说是一条“单行道”。
1970年，中心法则有了新的补充。戴维·巴尔的摩（David Baltimore）和霍华德·特明（Howard Temin）几乎同时在RNA病毒中发现了逆转录酶，这种酶可以将RNA逆转录为DNA。自此，遗传信息的流动有了双向的道路。
半个世纪后，这个故事迎来了更加神奇的走向。来自美国哥伦比亚大学的科学家在研究一种细菌的逆转录酶时首次发现，这种酶不仅能以RNA为模板生成DNA，还能进一步生成全新的基因！正是这个前所未见的机制，帮助这些细菌抵御噬菌体的攻击。研究者指出，这一发现挑战了编码遗传信息的传统范式。
近日，这项研究得到了《自然》网站的头条报道。需要指出的是，这项研究目前发表在生物预印本网站bioRxiv上，仍在等待同行评议的结果。
为了抵御外来入侵者（尤其是噬菌体）的感染，细菌的免疫系统在持续竞争中不断进化。其中，防御相关逆转录酶（defense-associated reverse transcriptase，DRT）就是细菌用来靶向外来核酸的免疫系统。作为一类具有抗噬菌体功能的逆转录元件，除了将RNA逆转录生成DNA，通常情况下DRT还会编码额外的蛋白质，它们可能在免疫应答时充当了效应器。
不过，有一类颇为特殊的DRT——DRT2引起了研究团队的兴趣。与其他DRT不同的是，DRT2系统缺少额外的蛋白质编码基因，因此自然也无法形成上述的效应器。另一方面，DRT2系统中还包含了一段功能未知的非编码RNA。那么，DRT2逆转录生成的DNA产物（cDNA，即与mRNA互补的DNA）是什么样的？它们又是如何帮助细菌抵御噬菌体感染的？
▲研究机制示意图：该研究揭示了DRT2抵御噬菌体感染的机制（图片来源：参考资料[1]）
研究团队猜想，逆转录生成的cDNA很可能在DRT2的免疫机制中发挥重要作用。为了验证这个猜想，作者开发了一种系统分析逆转录酶cDNA产物的全新工具，并且选择肺炎克雷伯菌（Klebsiella Pneumoniae）的DRT2系统进行分析。
结果，研究发现了前所未有的逆转录活性，逆转录生成的cDNA序列极长，并且包含了大量重复片段。而导致这一结果的，是逆转录酶的有趣行为。逆转录酶在发卡结构的RNA序列周围像转圈一样重复催化，使得RNA序列被多次逆转录，形成了DNA序列中的重复片段。
要知道，原本这些RNA逆转录生成的DNA片段是不参与蛋白质编码的，但当连续的DNA序列形成，情况就大不相同了。这个重复序列中，包含了编码蛋白质所需的开放阅读框（open reading frames，ORF）。ORF需要包含起始密码子和终止密码子，而在这个重复序列里，起始密码子就位于重复片段的连接处，而终止密码子却不存在。
也就是说，理论上来说这个序列可以持续不断地编码蛋白质。研究团队将该序列命名为“neo”，意为“永无止境的开放阅读框”（never-ending open reading frame）。
▲cDNA产物包含了“永无止境的开放阅读框”（neo）（图片来源：参考资料[1]）
前面说到，DRT2的逆转录应该与抵御噬菌体有关，接下来的研究也找到了其中的机制。无事发生时，这些细菌会正常生长分裂；然而一旦噬菌体存在，neo基因的表达会受到噬菌体调控，诱发Neo蛋白的生成。正是这些Neo蛋白迅速阻止细菌生长、诱导进入程序性休眠，充当起了免疫系统的效应器，从而保护细菌免受噬菌体的侵袭。
由此，这项研究阐述了细菌的逆转录酶在已知功能之外，还能创造全新的基因，从而向已知的中心法则发起挑战。在《自然》网站的报道中，甚至有未参与该研究的科学家评价称，这看起来“像是来自外星生物的生物学”。作者指出，未来或许将从更广泛的生物体内发现新型蛋白质编码基因的案例。
封面图来源：123RF
参考资料：
[1] Tang, S. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2024.05.08.593200 (2024)
[2] Bizarre bacteria defy textbooks by writing new genes. Retrieved on May 22nd, from https://www.nature.com/articles/d41586-024-01477-8
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