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近些年来，以免疫检查点抑制剂（CPI）为代表的免疫疗法正在帮助更多癌症患者战胜肿瘤，部分黑色素瘤、肺癌患者已经从此类癌症治疗中受益。但在科学家眼中，当下受益于免疫疗法的癌症患者比例仍有很大的提升空间。
在各类改善免疫疗法效果的策略中，靶向肠道微生物的疗法正在不断展示出巨大潜力。已经有研究发现癌症患者的肠道微生物组与CPI的反应程度存在相关性，并且经过粪便微生物移植或者特定菌群灌胃的肿瘤小鼠，会对CPI更加敏感，治疗效果更好。
因此，寻找有助于增强免疫疗法的特定细菌是研发治疗肿瘤益生菌的第一步。就在最近，来自美国圣路易斯华盛顿大学的研究者发现，活泼瘤胃球菌（ruminococcus gnavus）可以增强小鼠在CPI治疗期间的抗肿瘤T细胞反应，同时与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）活性抑制协同发挥作用，共同促进肿瘤清除过程。相关论文近日发表在《科学-免疫学》上。
尽管TAM是免疫细胞，但是研究早已发现它起着支持肿瘤生长的作用，包括促进肿瘤微环境中的血管增殖、抑制免疫反应，这些负面影响也降低了CPI的治疗效果。为此，研究团队设计了一批缺乏TREM2蛋白的小鼠，该蛋白是TAM表面广泛表达的受体之一，当TREM2蛋白缺失，TAM的功能也会受损。
作者在观察TREM2缺失的肿瘤小鼠时发现，这些小鼠对CPI治疗的反应程度明显好于对照组小鼠，并且他们发现当TREM2缺失小鼠与野生型小鼠共同培养时，后者对CPI治疗的反应程度也会得到提升。这些生活在一起的小鼠，由于排便、进食都在一个屋檐下，往往会经历微生物菌群交换，这暗示着有特定的微生物改变了野生型小鼠对免疫疗法的敏感性。
为此，作者挑选了那些在实验中对免疫治疗反应程度较好的TREM2缺失肿瘤小鼠，并分析了它们的肠道微生物究竟有何不同，结果显示这些小鼠的活泼胃瘤球菌数量有着极大增加。
▲肠道微生物会影响肿瘤小鼠对抗PD-1治疗的反应程度（图片来源：参考资料[1]）
相对应的，缺乏这类细菌的肿瘤小鼠，往往对免疫治疗的反应不佳。但通过补充活泼胃瘤球菌，即使小鼠的TREM2蛋白正常表达，也能加速肿瘤体积缩小，延长肿瘤小鼠的寿命。
研究初步显示，活泼胃瘤球菌的增加促使肠道巨噬细胞向促炎型转变，并且刺激产生肿瘤坏死因子的CD4+ T细胞，后者可以随着循环系统前往肿瘤区域帮助消灭癌细胞。研究者指出，在等待未来相关临床试验开展和分析后，或许就能够利用活泼胃瘤球菌来与免疫疗法共同协同抗癌，让其成为一种可用的“益生菌”抗癌疗法。
值得一提的是，在近期的《自然-免疫学》上，浦项科技大学和ImmunoBiome公司合作报道了一种增强抗肿瘤反应的细菌IMB001，这是一种食源性的植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum），可以在肠道中通过“营养免疫”促发抗肿瘤反应。
在肿瘤小鼠模型中，IMB001可以帮助减缓多种肿瘤的进展，包括黑色素瘤、乳腺癌和肾癌，它同样可以增强PD-L1抑制剂等CPI疗法的作用，协同抵抗肿瘤。
IMB001可以使肿瘤浸润的巨噬细胞转向偏炎症类型，并进一步激活肿瘤中的免疫反应，促进能分泌干扰素的T细胞渗透。同时，炎症性巨噬细胞还会从肿瘤微环境中吸收更多的铁元素，以此阻止肿瘤的生长。目前，研究团队正在递交研究性新药的申请，并计划在2025年开展IMB001的临床试验，研究其与CPI联合使用的抗肿瘤效果。
除了研究提到的植物乳杆菌，近些年来乳杆菌相关的肿瘤疗法临床试验也在逐渐增多，包括罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）、短乳杆菌（Lactobacillus brevis）等，具体可参考下文列表。在未来，我们或许能看到更多帮助抗癌的“益生菌”登场，助力清除肿瘤。
参考资料：
[1] Blanda Di Luccia et al, TREM2 deficiency reprograms intestinal macrophages and microbiota to enhance anti-PD-1 tumor immunotherapy, Science Immunology (2024). DOI: 10.1126/sciimmunol.adi5374.
[2] Garima Sharma et al, A dietary commensal microbe enhances antitumor immunity by activating tumor macrophages to sequester iron, Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01816-x
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