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阿尔茨海默病（AD）已经成为影响老年群体健康的关键疾病类型之一，相关研究预计到2050年，全球AD患者群体数量将达到1.53亿，约为当下患者数量的3倍。因此，科学家正不断寻找可以有效预防和治疗AD的全新策略。
根据已有研究发现的机制，AD的发生与β淀粉样蛋白形成的斑块，以及异常的tau蛋白缠结有关。另外，衰老本身带来的生理性变化也是推动AD发生的重要因素，比如神经炎症、细胞自噬损伤和线粒体功能障碍。当线粒体自噬（mitophagy）出现问题，会导致过多功能异常的线粒体堆积，持续损伤神经细胞，AD模型小鼠的大脑细胞中就经常能观察到线粒体自噬异常现象。
图片来源：123RF
而近期发表于Alzheimer's & Dementia的研究就发现，来自石榴、草莓的成分或许能帮助解决线粒体自噬问题。这些水果富含鞣花单宁和鞣花酸，在被摄入体内后，肠道细菌可以将其转化成尿石素A（UA）。UA恰好能够刺激线粒体自噬，并减少相关炎症对神经细胞的损伤，改善AD小鼠的认知功能。
这并非首次有研究发现UA带来的生理收益，去年《自然-衰老》的一篇论文就表明，UA可以充当线粒体调节剂，用于恢复衰老造血干细胞的血液重建能力，而直接补充UA可以恢复衰老小鼠的淋巴细胞生成，增强它们对病毒感染的抵抗力。
此外，德国法兰克福癌症研究所也曾在Immunity杂志发文称，UA 可以调节免疫细胞的功能，增加其抗癌能力。小鼠在摄入致癌物质的同时补充UA，可以使它们的肿瘤发病率降低，已经生成的肿瘤体积会更小。
回到最新的论文中，哥本哈根大学的研究团队在实验中构建了一批AD模型小鼠，这些小鼠会逐渐发展出AD相关的病理特征。不过，线粒体自噬损伤往往要先于病理症状出现，为此作者让一批小鼠在很小的时候就开始接受UA治疗。
在持续治疗5个月后，所有AD模型小鼠参与了各种行为测试，与未经任何处理的AD小鼠相比，UA治疗组的小鼠可以更快地找到隐藏平台，走出迷宫，但两组小鼠游泳速度没有差异，这说明UA改善了运动之外的学习能力，同时也会提升记忆功能。
▲UA治疗可以让AD小鼠的认知、记忆功能得到改善（图片来源：参考资料[1]）
除了早期干预有效，作者发现在AD症状出现后长期使用UA治疗，也可以提升小鼠的认知功能，伴随AD产生的嗅觉功能障碍同样能得到改善。根据分析结果，AD小鼠在接受UA治疗后，大脑中的β淀粉样蛋白累积速度减缓了，tau蛋白的异常磷酸化水平也显著降低。
作者还观察到UA可以抑制组织蛋白酶Z的生成，这种酶往往会在AD个体中过度活跃，并造成神经炎症。此外，UA治疗后海马体组织中的溶酶体功能以及线粒体自噬都得到了恢复，长期使用UA的神经细胞中线粒体自噬相关蛋白表达增加，同时DNA损伤反应下降。作者认为，这些变化恢复了神经细胞处理废弃物的能力，从而使AD症状得到改善。
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当然，作者也强调实验中使用的UA水平，光靠食用石榴是达不到的。“具体的安全有效剂量仍然需要更多试验来确认，但我想肯定不只是每天一个石榴可以解决的，”研究的通讯作者Vilhelm Bohr教授表示，他指出现在已经有一些可以口服的药丸形式UA，也有一些相关的临床试验正在开展，这也为寻找UA预防和治疗AD的疗法带来潜在希望。
参考资料：
[1] Urolithin A improves Alzheimer's disease cognition and restores mitophagy and lysosomal functions. Alzheimer's & Dementia (2024). DOI: https://doi.org/10.1002/alz.13847
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