从道教追求的“羽化登仙，长生不死”，到北欧神话中“青春女神伊顿与她的金苹果”，自古以来人们便对“长寿”有着无尽的向往，但多少追求长生的故事都以失败告终。即使到今天，科学家们仍在上下求索，想要弄清衰老的奥义。
衰老，通常是指有机体从成年期开始功能衰退的过程，是一个不可避免的、多阶段且渐进的过程。从机理上看，衰老过程主要归因于细胞、细胞器和大分子中随机损伤的逐渐积累，但损伤的具体机制仍未明了。
探索不断，追求不止。2022年12月，Cell重磅发布的
Hallmarks of aging: An expanding universe揭开了衰老的12个标志物，包括：基因组不稳定性、端粒损耗、细胞衰老、细胞间通讯改变、生态失调等等。如果刺激这些标志物会加速衰老，而有针对性地干预则可以减速甚至逆转衰老。
12大衰老标志物
近年来，针对衰老12大特征之一「细胞间通讯改变」的研究不断，而这种细胞、组织和器官之间的“沟通”往往离不开血液。事实上，血液中循环分子是衰老的主要促成因素，它们会导致组织交流受损，进一步引起衰老相关的退化发生。
基于此，科学家们开发了一种“返老还童”的方式——异体共生（heterochronic parabiosis）。在这种方式中，研究者会将两种不同年龄（一老一少）的血液循环系统连接在一起，形成个共享的循环系统。而来自年轻小鼠的血液，使得老年小鼠的大脑、心脏、肝脏、骨骼肌等等均恢复了活力。
听起来有点像“换血回春”？年轻血液中究竟存在着怎样的“返老还童”因子呢？
近日，来自南京大学生命科学学院团队发现了打开长寿“魔盒”的钥匙！研究者将来自年轻小鼠血浆的小细胞外囊泡（sEVs）静脉注射到老年小鼠体内，可使后者的寿命延长12.42%，并呈现出更为健康的状态，包括光泽度更高的毛发、更强的生育能力、更健康的代谢水准、更强的认知能力等等。
更惊人的是，注射sEVs使得“最长寿”的小鼠活到了1266天，相当于人类的120-130岁！
doi: 10.1038/s43587-024-00612-4
首先，研究者搭建了2个月大的幼年和20个月大的老年雄鼠模型，并从血浆中纯化出sEVs。将200μl的幼年sEVs静脉注射进老年雄性小鼠体内，每微升含1.80μg总蛋白，每周一次，直至死亡；对照组注射的是相同体积的PBS。
生存期分析表明，每周注射一次幼年sEVs，显著延长了老年小鼠的中位寿命。注射了sEVs后，小鼠寿命延长到了34.4个月，而注射PBS的对照组寿命为30.6个月，前者比后者延长了12.42%。
而最长寿的小鼠竟活到了1266天，相当于人类的120-130岁！这延寿的效果远超热量限制饮食、二甲双胍以及烟酰胺的效果。
此外，在接受了年轻sEVs治疗之后，老年鼠在短时间内焕发出青春的活力——毛发更加乌黑透亮，连走路都脚下生风。具体来说，老年小鼠的外观看起来也更为健康，防止了“斑秃”的发生；同时，sEVs治疗还改善了老年小鼠的衰弱指数。
注射了年轻sEVs之后对小鼠寿命和毛发的影响
从长期来看，注射幼年sEVs带来的“返老还童”是全身性且持久的！生育能力显著升高，代谢健康水平“回春”，心脏性能明显改善，甚至大脑萎缩得到缓解。也就是说，sEVs治疗将老年组织和器官的形态和性能回到“更年轻”的状态。
那么，问题来了：既然年轻sEVs能从生理和行为水平上改善老年鼠，那么反过来，向年轻小鼠体内注射老年sEVs，是否会使它们“一夜白头”呢？
果不其然，经过老年sEVs处理后的年轻鼠，跑步机运行测试中变得更易筋疲力竭，而在Morris水迷宫测试中表现出更差的记忆力。即老年sEVs导致年轻小鼠的记忆功能和运动耐力都迅速下降。由此可确定，sEVs很大程度上介导了血浆的衰老调节作用。
年轻sEVs对多器官组织的影响
从深层来说，年轻sEVs会从蛋白质组水平上引起改变，比如：脾、海马体和肺组织均出现了明显的变化。事实上，基因本体（GO）富集分析显示，sEVs能够通过多种机制逆转与年龄相关的退行性变化，包括调节线粒体功能障碍、表观遗传改变和基因组不稳定等。
机理研究显示，通过其携带的miRNA货物（cargo），年轻sEVs会在体内和体外刺激受体γ辅助活化因子1α（PGC-1α）表达，从而改善线粒体功能，弥补衰老组织中的线粒体缺陷，实现“返老还童”。
sEVs中miRNA能调节PGC-1α表达来影响线粒体代谢
一直以来，“输血回春”的故事让不少人着迷，甚至寄“长生不老”的希望于换血。
事实上，早在2021年，Nature上便有研究探索了输血治疗的效果——通过把年轻小鼠的血液输入老年鼠体内，可使老年鼠的肌肉恢复活力。在当时，该研究确认了细胞外囊泡的重要作用，即作为抗衰老成分的运载工具。
无独有偶，Nature子刊的新研究展示了换血的另一重功效，缓解阿尔茨海默症！该研究发现，通过与健康个体进行全血交换，使得患有AD个体的大脑淀粉样板块的形成显著减少了40%-80%，甚至改善了空间记忆能力。
但换血疗法的安全性以及有效性备受争议，因此找到了年轻血液中的关键成分更为重要。而年轻sEVs作为血液循环中存在的天然载体，不会产生毒性或免疫原性，或成为“永葆青春”的有效方式。
设想一下，如果有一天“注射sEVs来改善衰老”成真，你愿意试一试吗？
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