近些年的研究不断显示，睡眠不足和昼夜紊乱已经不再是只关乎精神状态的坏习惯，而是与多种疾病风险提升息息相关，其中癌症是格外值得警惕的疾病类型。就在前不久，大连医科大学的刘强教授团队在《细胞-代谢》发文，研究揭示出睡眠过少会通过脂肪酸氧化通路来促进肿瘤生长，那些缺乏睡眠的小鼠肿瘤进展明显，生存率显著下降。
在肿瘤进展过程中，癌转移是极具危险性的现象，这也是导致癌症患者死亡的重要原因。但不得不提到的是，昼夜节律紊乱同样也会与癌转移联系到一起。就在同样发表于《细胞-代谢》杂志的最新论文中，中山大学孙逸仙纪念医院李建明团队与苏州大学医学部沈彤团队合作发现，昼夜节律与肿瘤微环境存在相互作用机制，节律失调会诱导髓源性抑制细胞（MDSC）以及功能紊乱的CD8+ T细胞在肺部累积，加速结直肠癌向肺部转移。此外，肠道菌群也在癌转移中起到了推波助澜的作用。
据论文介绍，MDSC起源于造血干细胞，属于一类未成熟的髓源性细胞，包括粒细胞、单核细胞等。在体内，MDSC发挥着免疫抑制的作用，从B细胞到T细胞，甚至自然杀伤细胞的功能都可以被MDSC所抑制。
说到免疫抑制，这便是肿瘤特别喜欢的一种条件了，它们通常会通过抑制免疫细胞的杀伤活性，或者激发免疫逃逸保证存活，而昼夜节律紊乱恰好就帮了肿瘤这个大忙。在新研究中，作者收集了结直肠癌患者的临床数据和样本，尽管他们无法直接判断患者的睡眠状态，但体温数据同样可以反映出昼夜节律性。数据显示，没有发生癌转移的患者，体温带有明显的节律振荡，反之那些伴有远端转移的患者，体温节律性基本丢失。此外，作者发现肿瘤浸润T细胞中，节律相关Bmal1蛋白表达水平越高，患者的预后就要越好，这些信息都提示昼夜节律与肿瘤发生、转移有关。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
为了验证这一推测，研究者构建了一批模拟“倒时差”的昼夜节律失调小鼠，这些小鼠的时钟基因表达不再具备正常的振荡模式。而这一后果就是在癌转移测试中，它们的肺部转移现象比对照小鼠更为严重。节律失调小鼠的肺部出现了大量的MDSC细胞亚群，并且这些MDSC细胞也丧失了节律性。
在小鼠实验中，作者还额外构建了一批时钟基因缺失的小鼠，它们与节律失调小鼠一样会经历更严重的肺部转移。两类小鼠的肺部转移灶中的CD4+、CD8+ T细胞数量更少，并且T细胞会异常地表达高水平的PD1，抑制了T细胞的免疫活性功能，另外T细胞分泌的干扰素γ也更少，这些条件都让癌转移能更简单地发生。
▲昼夜节律紊乱会加速结直肠癌向肺部转移（图片来源：参考资料[1]）
有意思的是，作者这一次还将癌转移与肠道菌群联系到了一起，部分他们检测的厚壁菌、变形菌和拟杆菌同样存在昼夜节律性。在小鼠昼夜节律紊乱条件下，有益菌群会丧失原本的保护性，并且分泌的牛胆酸进入循环系统后会在肺部招募MDSC聚集，从而促进了肺部转移。如果将节律失调小鼠的粪便移植到野生型小鼠体内，后者的癌转移现象也会变得更严重，这也表明了肠道菌群与癌转移具有重要联系。
论文指出，这些结果强调了节律时钟在癌转移相关免疫反应中的重要性，同时也将肠道菌节律失调以及代谢物与肿瘤微环境联系到一起了，这能让我们更好地理解癌转移发生条件，加速研发阻止癌转移的新策略。
参考资料:
[1] Dysfunctional circadian clock accelerates cancer metastasis by intestinal microbiota triggering accumulation of myeloid-derived suppressor cells. Cell Metabolism (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.04.019
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