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复旦大学耳聋基因治疗团队希望借“医学界”平台特别声明：“成年耳聋患者可以来找我们了，相关治疗研究已经启动。”
撰文 | 燕小六
“我们的研究为后续进一步开展其他耳聋基因治疗的临床试验，提供重要借鉴，或标志着基因治疗听觉障碍乃至更广泛疾病的新时代开启了。”复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授告诉“医学界”。
6月5日，《自然-医学》发表全球首个先天性耳聋临床试验的双耳基因治疗初步结果：5名入组患儿都恢复了双耳听力、言语和声源定位能力，嘈杂环境下的言语识别也提高了。
前述研究由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院及国家卫健委听觉医学重点实验室李华伟教授、舒易来教授以及王武庆教授团队领衔，联合哈佛大学医学院陈正一教授完成。
在先天性耳聋基因治疗领域，这支团队已经拥有多项“全球第一”：2022年10月率先开始招募患者，同年12月完成全球首例相关治疗；次年10月，在欧洲大会公布阶段性研究数据，成为全球第一个公布数据的团队。
2024年1月，顶刊《柳叶刀》发表其单耳研究成果，这是全球首份有关耳聋基因治疗系统性的安全性、有效性报告。《柳叶刀》评价称：“这（研究）为儿童听力障碍的治疗提供了范式变革。”
图源/复旦大学附属眼耳鼻喉科医院
双耳同治意味着什么？
先天性耳聋中遗传因素约占60%。OTOF双等位基因突变会导致常染色体隐性遗传性耳聋9（DFNB9），占遗传性耳聋的2%-8%，是婴幼儿听神经病的最常见致病基因。患儿大多表现为重度听力损失至全聋。
在今年1月发表的《柳叶刀》一文中，前述联合团队证实，针对OTOF双等位基因突变导致的遗传性耳聋，进行单侧耳基因治疗药物AAV1-hOTOF治疗后，6名患儿中有5人的听觉功能明显改善。治疗效果在观察期内稳定。
AAV1-hOTOF的作用机理就是“缺什么、补什么”：将具有治疗作用的基因序列注射进患者内耳中，以替代突变的基因正常工作、恢复毛细胞功能，让人重获听力。
单耳治疗的安全性和有效性被验证后，舒易来教授等人就开始思考双耳治疗的可行性。
恢复双耳听力能带来更大益处，包括准确定位声源，聆听三维立体声，以及在嘈杂环境中分辨言语。“身后驶来一辆车，如果双耳都能听到，孩子就可以辨别车到底在哪侧、该怎么躲。”舒易来说。
图源/论文截图
不光听见，还能找到声源
根据《自然-医学》文章，研究团队在2023年7月14日至2023年11月15日，招募5例OTOF基因突变导致的双侧先天性听力丧失患儿。年龄在1-11岁，从没做过人工耳蜗植入。
研究团队给5个孩子的每只耳朵，都注射了1.5×1012vg剂量的基因治疗药物。“约一滴水那么多的药。我们通过显微注射的方式，精准地一次性注射到耳蜗内。”舒易来说，双耳给药的难度和风险大于单耳。所以必须先验证单耳治疗，才能进行双耳。
结果喜人：基线时，这5个孩子连95分贝的声音都听不到，医学上视之为全聋，也就是听不到摩托车或飞机发动的声音。
治疗后，他们的双侧听力都得到显著恢复。舒易来说，有孩子的听力能达到“办公室对话水平”，“你用在办公室说话的正常音量讲，他们是能听见的。”
恢复最好的一个孩子在250、1000、2000赫兹等多个频率上，都恢复到45分贝。耳蜗不同部分受损，会影响不同频率的听觉功能。能听到、听清的频率越多，说明听力恢复越好。
此外，5个孩子都显著恢复了言语感知和声源定位能力。“你站在背后喊他，他能准确地知道声音来自哪里、扭头找到你。还有一些小孩能闻歌起舞，或跟着哼唱简单的儿歌。”舒易来解释，这都说明孩子处理复杂声音的能力明显增强。
更让团队吃惊的是，通过严格的语言训练康复，1名11岁患儿能进行有限沟通，说些简单的字词。过往研究认为，儿童学习语言的能力在6岁时基本定型。一旦超过这个时间窗，即使能听到声音、接收信号，仍无法说话。
“我们的研究揭示了大脑的可塑性。这提示，规范、及时的语言康复非常重要。”舒易来说。
图源/论文
成年患者研究启动了
前述《自然-医学》所记录的临床试验仍在进行中，以进一步确认长期安全性和有效性。
舒易来告诉“医学界”，耳聋基因治疗具有一些特异性。比如给药剂量小，药物注射在耳内局部而非直接注射到血液，局部治疗比全身用药的安全性要高。
“在国际学术会议上，大家提问最多的就是长期效果，即疗效能维持多长时间。”舒易来笑称，我们会一直观察，后期每半年至一年随访一次。目前治疗时间最长的2名患儿随访快1年半了，听力稳定。
团队已经启动下一阶段研究。
首先，舒易来通过“医学界”平台特别声明：“本项目将继续招募患者，尤其是成年耳聋患者可以来找我们了，相关治疗研究已经启动。”
其次，团队在筹划增加剂量及多中心研究等。
再次，团队开始探索更多的基因靶点。“迄今已发现耳聋相关基因近200个，我们实验室一直在从事基因治疗的研发工作。早前就在关注其他耳聋类型的潜在基因治疗策略，希望推进更多治疗药物的开发和临床转化。”舒易来告诉“医学界”，会借鉴AAV1-hOTOF的研发思路。
OTOF基因“个头”比较大，超过单个AAV载体的“容量”。于是团队采用双载体方式，将OTOF基因一拆为二，放置在两个AAV上。当两个AAV进入同一个细胞后，两段基因重组、变成完整的OTOF基因。“不同基因的切割、重组方式不一样，这些都是要进一步研究的。”舒易来说。
当下的耳聋基因治疗领域已非“旷野”。除舒易来团队，针对OTOF突变相关的先天性耳聋基因治疗，全球至少有4个团队在推进，且均已进入临床试验阶段。
舒易来告诉“医学界”，越多人做、越有竞争越好，这更有利于整个领域的发展。“如果全世界只有一家做，那转化肯定更难。希望更多医院能有序参与到多中心研究中，也希望能得到政府、社会、制药界的大力支持。基因治疗属于高科技范畴，研发周期长，解决的都是疑难、致死致残疾病，需要大量人力物力投入。”
专家简介
舒易来
舒易来，教授、主任医师、博士生导师，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科研究院副院长、医工交叉创新研究院副院长、遗传性耳聋诊治中心主任。
哈佛大学医学院博士后，国家杰出青年、优秀青年基金获得者，并获华夏青年医学科技奖、上海市卫健委医学创新人才大赛一等奖、上海医学科技奖二等奖、“一健康基金”优秀教师一等奖、浦江人才、曙光学者等。
熟练掌握耳鼻咽喉头颈外科疾病诊治和手术技巧，尤其擅长耳显微、耳内镜、耳神经外科等手术及耳聋三级防控，聚焦耳聋基因治疗及临床转化研究等，研发和开展国际首个先天性耳聋基因治疗临床试验，使得聋哑患儿恢复听力、言语和声源定位，发表有影响力的SCI文章多篇，包括The Lancet 、BMJ、Nature Medicine、Science TM、Neuron等。
担任中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会委员、上海市医学会耳鼻咽喉头颈外科分会委员、上海市医学会罕见病专科分会委员等。
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参考文献：
[1]Wang H, et al. Bilateral gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9: single-arm trial results. Nat Med. 2024 Jun 5. doi:10.1038/s41591-024-03023-5
[2]Jun Lv, et al. AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial. The Lancet. January 24, 2024. doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02874-X
本文来源：医学界
责任编辑：月亮
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