新冠疫情暴发初期，抗体治疗在临床救治中发挥了关键作用。随着新冠病毒在免疫压力下不断发生逃逸突变，抗体疗法面临着巨大挑战。特别是受体结合域（RBD）这一关键靶位的突变，使得基于康复病人获得单克隆抗体的研发路径面临严峻的成药滞后性挑战。2023年，高福院士团队在定义新冠病毒RBD隐蔽表位(cryptic epitope)的研究中偶然发现：将RBD-8表位抗体BIOLS56与RBD-5表位抗体IMCAS-L4.65连接为单链双特异性抗体（scDb）后，对BQ.1与BQ.1.1突变株的中和活性比两个单克隆抗体独立作用或使用1+1鸡尾酒疗法活性高出300倍。
为了将这一偶然发现转化为普适性规律，帮助更多抗体对抗逃逸变异。团队与山西高等创新研究院合作，另辟蹊径利用噬菌体展示技术可定制化筛选优势，找到了与BIOLS56和IMCAS-L4.65表位相同但中和谱不同的三个抗体：IMCAS-364（RBD-8）、IMCAS-316（RBD-8）和IMCAS-123（RBD-5）。基于新的抗体团队创建了可以验证抗体协同效应产生与消失的实验评价体系。通过该体系，研究团队明确了协同效应产生需要的共性条件：抗体表位配对要求及抗原结合位点间的距离要求。即双特异构架中两个抗体的抗原结合位点距离必须小于天然IgG的 Fab之间的抗原结合位点距离才能出现协同效应。在此类双特异抗体构架下，RBD-5抗体可以与RBD-2、RBD-3、RBD-6、RBD-7与RBD-8抗体产生协同效应。
随后在中科院微生物所、山西高等创新研究院与四川大学等团队的紧密合作下，团队详细阐明了RBD-5抗体在scDb构架下如何拉动RBD打开，从而帮助RBD-8抗体进入表位的分子机制。同时，明确了双特异抗体发生在刺突蛋白之间的RBD-5与RBD-8的“短桥联作用”是此类协同效应产生的关键，且协同效应产生与linker的长度与柔性无关，为进一步利用与拓展该效应打下了理论基础。
基于上述机制，团队与沈阳三生药业合作优化了BIOLS56与IMCAS-L4.65的组合，开发出了名为Dia-19的双特异抗体。与传统双特异抗体相比，Dia-19选用了scDb-FC构架，仅需一条基因编码抗体表达提供了良好的生产纯化适应性。其中和活性覆盖包括EG.5与JN.1等最新突变株。该双特异抗体药物Dia-19于2024年2月8日获得了国家药品监督管理局的药品临床试验批准通知书。这项研究为开发更强大的治疗性抗体开辟了新的道路，尤其在应对未来病毒持续进化的情况下尤为重要。
中国科学院微生物研究所高福院士、沈阳三生制药娄竞教授为该论文的共同通讯作者。中国科学院微生物研究所仝舟副研究员、山西高等创新研究院仝剑宇研究助理、国家疾控中心病毒病所雷雯雯副研究员为论文共同第一作者。本研究得到了国家重点研发计划、山西转型综合改革示范区科技创新项目、中国博士后科学基金等经费支持。
论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38850530/
文章来源：小小微生物
本期编辑：可爱晨
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