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要深入一颗完整的人脑，观察其复杂有序的内部结构，过去是遥不可及的梦想。按照粗略的测量，人的大脑包含了近1000亿个神经元，以及1000亿个非神经细胞。有人说，要绘制出一幅大脑细胞图谱，好比试图绘制出银河系中的所有星星。
现在，借助飞速发展的技术，人类逐步走向深空，也可以进入脑海遨游。就在《科学》的最新一期上，一项新研究以高分辨率和高速度展示了两个完整大脑半球的清晰图像。《科学》期刊的编辑评论指出：“创新平台实现了前所未有的人脑成像。”
这项研究隶属于BICCN项目，即美国国立卫生研究院（NIH）“推进创新神经技术脑研究计划”（BRAIN）的“大脑细胞普查网络项目”。该项目启动于2017年，旨在用前沿技术对小鼠、非人灵长类动物和人类大脑的细胞类型进行识别和分类，并针对特定细胞类型开发新的遗传工具。
2023年，BICCN项目曾一口气在《科学》及其子刊上发表了21篇论文，详细展示了围绕人类大脑绘制的细胞图谱，对3000多个类型的人脑细胞展开了特征分析，在单细胞层面解析了人脑的组织结构。《科学》杂志高级编辑Mattia Maroso当时曾这样评论：“人脑研究的细胞时代正在叩响我们的大门！"
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时隔半年多，麻省理工学院的科研团队在此次新研究中展示了他们开发的新技术平台，将机械、化学和计算工具完美结合，在多个尺度上对人脑半球完整成像，颗粒度更加精细，能够在一个完整的大脑半球样本中同时捕捉蛋白质表达、细胞形态、神经投射，甚至是单个突触（神经元之间微小的连接点）。
▲新技术平台的流程示意图：从大脑结构到神经环路到单个细胞和单个突触（图片来源：参考资料[1]）
具体来看，研究团队开发了切割人脑半球的新设备，可以获得极为精细的脑组织切片，并且不会损失细胞之间的连接；新开发的化学技术则能够使脑片清晰、柔韧、不易损坏，并可快速、均匀地进行抗体标记，用数十种不同的标记显示不同的细胞和蛋白质分子；而用于三维重建的计算系统则可以实现脑片的无缝衔接，通过算法精确匹配到单个血管、单个神经纤维。
研究团队使用了20多种抗体标记，论文指出根据新研究的需要还可以重新标记不同的细胞或分子。据研究团队透露，目前已经扩展到100多种不同的标记。
▲人脑前额叶皮质中标记的两种神经元（青色为表达钙网膜蛋白【calretinin】的神经元，红色为表达生长抑素【somatostatin】的神经元）（视频来源：参考资料[1]；Credit：Chung Lab/MIT Picower Institute）
尤其值得一提的是，此次研究对两名捐献者的大脑半球进行了精细处理、丰富标记和清晰成像，其中一名捐献者生前罹患阿尔茨海默病，另一名则没有，因此通过特定区域的定量分析，能够揭示出与阿尔茨海默病相关的脑组织病理特征，例如在神经元丢失最多的脑区，不同类型的细胞有什么特征和区别。
▲对两个样本同一脑区的多轮标记，包括β淀粉样蛋白、磷酸化tau蛋白（图片来源：参考资料[1]）
研究人员集中分析了眶额皮层，可以观察到神经突触丢失的区域与淀粉样蛋白斑块沉积的区域区域直接重叠，而在没有淀粉样蛋白斑块的区域，两个大脑样本的突触密度是一样的。
▲大量抗体标记了阿尔茨海默氏病大脑眶额皮层中的细胞和分子成分（视频来源：参考资料[1]；Credit：Chung Lab/MIT Picower Institute）
尽管只有两个样本的情况下这些结果无法对阿尔茨海默病的成因下任何结论，但研究作者强调，通过这个案例可以说明，现在科学家已经有能力对整个人脑半球进行全面成像和深入分析，新技术将推动对大脑功能和疾病机制的理解，从而促进新疗法的开发。
参考资料：
[1] Juhyuk Park et al., Integrated platform for multiscale molecular imaging and phenotyping of the human brain Science (2024) Doi：https://doi.org/10.1126/science.adh9979
[2] Technologies enable 3D imaging of whole human brain hemispheres at subcellular resolution. Retrieved June 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1047636
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