Cancer Cell：厦门大学毛开睿团队揭示Treg-mregDC-淋巴生态位的肿瘤免疫抑制作用|treg|t细胞|免疫|厦门大学|基质|毛开睿|美国临床肿瘤学会

编译丨王聪

编辑丨王多鱼

题图丨Pixabay

肿瘤微环境（TME）由增殖的恶性细胞、异质性免疫细胞、多种成纤维细胞，以及血管和淋巴管内皮细胞和无细胞的基质成分组成。这些成分通过直接的细胞接触以及旁分泌或自分泌的交流，在肿瘤内动态地建立起各种有组织的微结构。

肿瘤微环境（TME）对肿瘤生长和免疫治疗效果有显著影响。然而，驱动这些效应的TME内精确的细胞相互作用和空间组织仍不清楚。

2024年7月18日，厦门大学毛开睿团队在Cancer Cell期刊发表了题为： Lymphatic-localized Treg-mregDC crosstalk limits antigen trafficking and restrains anti-tumor immunity 的研究论文。

利用先进的多重成像技术，该研究发现，调节性T细胞（Treg）在外周肿瘤基质的淋巴管周围聚集。这种局部聚集是由富含免疫调节分子的成熟树突状细胞（mregDC）促成的，它们促进了Treg的趋化性，建立了一个淋巴管周围的Treg-mregDC微环境——Treg-mregDC-淋巴生态位（Treg-mregDC-lymphatic niche）。

在这个微环境中，mregDC促进Treg活化，这反过来又抑制肿瘤抗原向引流肠系膜淋巴结的运输，从而阻碍抗肿瘤适应性免疫反应的启动，而破坏Treg向mregDC的募集可抑制肿瘤进展。

这项研究为肿瘤微环境（TME）的组织以及淋巴样细胞和髓样细胞之间的局部相互作用如何抑制抗肿瘤免疫反应提供了有价值的新见解。

调节性T细胞（Treg）是一种特殊的T细胞谱系，Foxp3在调节免疫稳态和炎症反应方面发挥着不可或缺的作用。同时，它们在肿瘤微环境（TME）中的富集也抑制了抗肿瘤免疫。为了抑制自身反应性或抗肿瘤免疫反应，Treg利用了多种抑制机制。

这些机制可以是接触依赖性的，包括CTLA-4下调树突状细胞（DC）上的共刺激分子、LAG-3与MHC II类分子的结合，以及颗粒酶和穿孔素对靶细胞的细胞溶解。或者，它们可以以旁分泌依赖的方式起作用，包括通过CD25剥夺IL-2、分泌调节性细胞因子如IL-10、TGF-β和 IL-35，以及将细胞外ATP转化为腺苷。尽管它们功能多样，但Treg在不同的情况下会根据其特殊状态和局部环境对靶细胞采取不同的机制。在次级淋巴组织中，Treg和自身激活的T细胞在携带自身抗原的迁移性树突状细胞上共定位，它们通过TCR和IL-信号上调效应分子，通过负反馈环路调节自身激活T细胞的增殖和存活。

在癌症中，Treg不仅比例高，而且处于激活状态，这与患者的不良预后相关。尽管新出现的证据表明，肿瘤微环境（TME）中的代谢线索（例如乳酸）在Treg的增殖、存活和抑制功能中发挥关键作用，但其空间分布、支持其激活状态的解剖生态位以及它们对周围细胞的影响在很大程度上仍是未知的。最近还有研究表明，CXCR3引导Treg与常规1型树突状细胞（cDC1）结合，限制肿瘤抗原的交叉呈递，从而阻碍抗肿瘤CD8+T细胞反应。

成功的抗肿瘤免疫反应依赖于一系列类似于靶向病原体的典型免疫反应的事件。这些事件包括肿瘤内树突状细胞（DC）对肿瘤抗原的摄取和处理、活化的树突状细胞向肿瘤引流淋巴结（tdLN）迁移、识别肿瘤抗原的T细胞的启动、T细胞向肿瘤部位的迁移以及在局部重新激活时执行其效应功能（例如杀死肿瘤细胞）。在这些步骤中，携带肿瘤抗原的树突状细胞在协调引流淋巴结中的T细胞启动和肿瘤部位的再激活方面发挥着关键作用。

大量证据强调了包括cDC1和cDC2在内的常规树突状细胞（cDC）在协调有效的抗肿瘤免疫反应中的不可或缺的作用。除了cDC外，几项使用单细胞方法的研究揭示了在人类和小鼠的多种癌症类型中存在一种保守的活化树突状细胞状态，称为富含免疫调节分子的成熟树突状细胞（mregDC）、DC3或LAMP3+DC。这些mregDC表达高水平的成熟/活化和迁移标志物，例如CD80、CD86、CD40、IL-12p40和CCR7，以及免疫调节特征基因，包括PD-L1、PD-L2和SOCS2。同时，转录组分析表明，mregDC可能由cDC1和cDC2发育而来，尽管它们缺乏cDC1和cDC2的特异性标志物。

由于其独特的成熟和迁移特征，mregDC很可能是携带肿瘤抗原的抗原呈递细胞，负责启动和维持有效的适应性免疫反应，因此与良好的预后相关。mregDC分泌CXCL16和IL-15以招募和维持肿瘤基质血管周围微环境中的CD8+T细胞存活的发现进一步支持了这一点。然而，mregDC与肿瘤微环境（TME）中其他免疫和非免疫细胞的相互作用，以及周围细胞对其功能的调节仍需进一步研究。

在这项研究中，研究团队旨在阐明肿瘤微环境（TME）中关键免疫细胞群体的分布、它们与周围细胞的相互作用以及在抗肿瘤免疫反应中的后续功能。为了在生理环境中研究这些问题，研究团队利用了一种基因工程小鼠结直肠癌模型（ApcMin/+），其特点是TME的自然演变并且与人类疾病非常相似。

研究团队在肿瘤基质中发现了一个独特的Treg-mregDC-淋巴生态位（Treg-mregDC-lymphatic niche）。通过与mregDC的相互作用，调节性T细胞（Treg）获得激活状态，并上调抑制性和共刺激表面分子，这反过来又抑制mregDC迁移到引流淋巴结，限制肿瘤抗原呈递，从而阻碍抗肿瘤适应性免疫反应的启动。