水蛭素
Autumn Equinox
水蛭是环带纲蛭亚纲动物的统称，俗称蚂蟥，包括医蛭科、鱼蛭科、山蛭科和牛蛭科在内的大多数种类，都以吸食多种脊椎动物或无脊椎动物的血液或体腔液为生。同种类的水蛭吸血时有一些共同特点，比如，唾液腺能分泌一种使血液不能凝固的化学物质，这种物质既可以让被吸入的血液顺利进入水蛭体内，又利于水蛭消化、吸收血液。难怪被水蛭咬伤后，伤者的伤口处仍会血流不止。
抗凝防栓的神秘物质
水蛭分泌的这种让血液不能凝固的物质被称为水蛭素。水蛭素是迄今为止人们发现的最强的凝血酶抑制剂，可特异性地抑制凝血酶活性，阻碍凝血酶的蛋白水解功能，促进纤溶。除了阻止血液凝固，水蛭素还是血管“清道夫”——当血管堵塞时，它可快速消解血管中的血栓，阻止血栓的形成，帮助疏通血管，让血流畅通无阻。
早在1884年，人们就在欧洲医用水蛭的唾液腺中发现了这种物质；1927年，该物质被作为抗血栓的有效药物来进行研究；1955年，研究人员发现其为多肽蛋白物质，并将其命名为水蛭素；1986年，德国科学家首先采用基因工程技术制备了重组水蛭素，并于1998年成功上市；2010年，中国注射用基因工程抗凝防栓双功能水蛭素获批进行临床研究。
临床上，重组水蛭素的适应证为血栓性疾病，主要用于治疗脑血栓和脑出血、急性心肌梗塞和不稳定心绞痛，还可作为血液透析和体外循环中的抗凝剂等。另外，重组水蛭素能阻止肿瘤细胞转移，可配合化疗和放疗治疗，以增强疗效。
为什么水蛭素拥有如此强大的抗凝防栓功能呢？为了揭开水蛭素抗凝血的奥秘，我们先来了解一下血液凝固的基本过程。
血液凝固的基本过程和生理作用
血液凝固是凝血因子按一定顺序相继激活而生成凝血酶，最终使纤维蛋白原转变为纤维蛋白的过程。血液凝固过程可分为凝血酶原激活物的形成、凝血酶的激活、纤维蛋白的生成三个基本步骤。
凝血酶原激活物的形成 凝血酶原激活物有Xa、V、Ca2+和PF3，它的形成首先 需要凝血因子X的激活。根据凝血酶原激活物形成始动途径和参与因子的不同，凝血可分为内源性凝血和外源性凝血两条途径。
凝血酶的激活 在凝血酶原激活物的作用下，血浆中无活性的因子Ⅱ（凝血酶原）被激活为有活性的因子IIa（凝血酶）。
纤维蛋白的生成 在凝血酶的作用下，溶于血浆中的纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体；同时，凝血酶激活凝血因子XIII为XIIIa，使纤维蛋白单体相互连接形成不溶于水的纤维蛋白多聚体，并彼此交织成网，将血细胞和血液的其他成分网罗在内，形成凝血块，完成凝血过程。
可以说，血液凝固是一系列复杂的酶促反应过程，需要多种凝血因子的参与，一旦启动就会迅速连续进行，以保证在较短时间内产生凝血止血和修复血管的效果。但当血管内皮细胞损伤、血流状态异常以及血液凝固性增加时，血管内就会形成血栓。血栓会堵塞血液流动，引发严重的心血管疾病。
水蛭素抗凝防栓的机理
水蛭素是由65或66个氨基酸残基组成的单链多肽。分子头部是多肽的N端，富含半胱氨酸，半胱氨酸间相互作用形成3对二硫键，使N末端结构紧密；分子尾部含有多个酸性氨基酸和1个多肽的C端。
凝血酶是血液凝固和止血过程中的核心酶，它不但能剪切纤维蛋白原，将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，还能激活其他凝固血液的酶类，如凝血因子Ⅴ、Ⅷ、XIII和抗凝血酶蛋白C等。水蛭素的N端能封阻凝血酶的活性位点，其疏水结构域与凝血酶的非极性结合位点互补，该非极性结合位点靠近凝血酶的催化中心。
水蛭素C端有6个酸性氨基酸，能与带正电的凝血酶识别位点形成许多离子键。N端、C端两个功能域以协同的方式结合到凝血酶上，在凝血酶的活性部位形成一个“帽子”，阻止底物的结合，从而阻扰血液的凝结。
动物试验与临床研究表明，水蛭素对多种血栓疾病，如静脉血栓、弥散性血管内凝血、脑凝血及冠状动脉血栓，都有较好的预防和治疗效果。这是因为水蛭素能抑制凝血酶的活性，使凝血酶失去作用，从而阻止血管中的血栓形成，达到活血化瘀、让血液畅流的目的。
目前，国际上常用肝素作为抗凝药物。研究表明，和肝素相比，水蛭素的抗凝作用不但专一，而且抗凝活性更强。用于治疗时，不仅用量少，而且不依赖于内源性辅助因子，不会引起血小板减少性紫癜。静脉或皮下注射水蛭素，无论急性、亚急性的毒性试验都显示，对血压、心率、血相、出血时间和血液化学成分均无影响，对呼吸系统也无影响。尤其值得一提的是，水蛭素可以口服，这给患者用药带来了极大便利。
水蛭素是目前预防和治疗心血管疾病不可多得的动物源良药，它就像一名优秀的血管“清道夫”，帮助人们清理血管垃圾，保障血流畅通，阻止血栓形成，守护血管健康。
本文节选自《百科知识》2024.11B
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