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中国自主研发全新二代AR抑制剂瑞维鲁胺实现前列腺癌患者治疗新突破。
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一。根据2024年最新流行病学数据，2022年我国前列腺癌在男性恶性肿瘤发病和死亡癌谱中分别位居第6位和第7位[1]，发病率和死亡率呈逐年上升趋势，前列腺癌流行趋势不容乐观。近年来，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗进展迅速。多项研究均提示新型内分泌治疗药物应用在mHSPC阶段可以使患者获得更多的生存获益[2-5]。
其中，CHART研究[2]是一项针对高瘤负荷mHSPC患者比较瑞维鲁胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）与比卡鲁胺联合ADT生存获益的多中心三期临床研究。基于CHART研究的疗效和安全性结果，瑞维鲁胺已于2022年6月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市治疗高瘤负荷mHSPC患者。至今，瑞维鲁胺在国内上市已逾两年，mHSPC患者在接受了两年多的瑞维鲁胺治疗后，实现了多种获益：有人用药多年至今病情仍稳定控制，有人前列腺特异性抗原（PSA）水平显著下降并且长期维持在低水平，有人骨痛得到了明显缓解，有人未出现明显不良反应从而实现了长期高质量生存。高瘤负荷mHSPC在瑞维鲁胺长期治疗后的预后如何？哪些指标可以实现明显改善？本文将基于CHART研究解读瑞维鲁胺为mHSPC患者带来的临床获益。
瑞维鲁胺啃下“硬骨头”，为高瘤负荷mHSPC患者带来显著生存获益
高瘤负荷患者在临床实践中治疗复杂且难，预后相对较差，这部分患者是临床治疗的难点和重点。CHART研究入组的患者100%为高瘤负荷mHSPC患者，选择这类患者进行攻关，啃硬骨头。CHART研究入组的中国患者超过90%，相比既往AR抑制剂治疗前列腺癌的研究，更大规模的中国人群数据对于中国临床指导的意义更大。CHART研究的对照组并非选择安慰剂对照，而是选用了中国临床实践常用的药物比卡鲁胺联合ADT治疗，符合医学伦理学原则，也更加贴近中国真实临床实践。
研究结果显示，研究组瑞维鲁胺联合ADT与对照组比卡鲁胺联合ADT组相比较，可明显提高影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）。截至2022年2月28日，瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为30.5与27.5个月。相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组患者的rPFS显著延长，发生影像学进展或死亡的风险降低了54%（中位rPFS：未达到 vs 23.5个月，HR=0.46）。瑞维鲁胺组患者的OS显著延长，两年OS率超80%，死亡风险降低了42%（中位OS：未达到 vs 未达到，HR=0.58，p=0.0001）。
图1. 两组间rPFS分析
图2. 两组间OS分析
晚期前列腺癌患者在接受去势治疗一段时间后，通常会发生去势抵抗，进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。此时病程已进入终末期，如何延缓进入mCRPC，是临床面对的棘手难题。CHART研究证实，高瘤负荷mHSPC患者在接受瑞维鲁胺联合ADT后，rPFS和OS得到了显著的延长，有效延缓了进入mCRPC的终末期阶段，让患者获得更长生存。基于此，瑞维鲁胺联合ADT获得2024版《CSCO前列腺癌诊疗指南》高瘤负荷mHSPC一线治疗的新型内分泌治疗首位推荐（Ⅰ级，1A类）[6]。
瑞维鲁胺助力PSA强效速降低，与生存获益显著相关
PSA是前列腺癌较特异的标志，被广泛应用于前列腺癌患者的早期筛查检测、诊断和监测复发。中华医学会泌尿外科学分会（CUA）前列腺癌诊断治疗指南明确指出：PSA最低值是疾病进展的独立预测因子，该值≥0.2ng/ml者有更高的进展风险[7]。因此，将mHSPC患者的PSA水平控制在0.2ng/ml以下，实现PSA持续达标，可以最大程度延迟前列腺癌患者的进展和延长生存。CHART研究入组的mHSPC患者PSA基线水平偏高。瑞维鲁胺组的基线PSA均值达79ng/ml，且53%的患者PSA水平超过平均值。基于患者高PSA、高瘤负荷的特点，积极治疗迫在眉睫。
CHART研究事后分析显示[8]，与比卡鲁胺组相比，瑞维鲁胺组患者的PSA下降更深（中位PSA最低值：0.02 ng/ml vs. 0.68 ng/ml），PSA下降至≤0.2 ng/ml的患者比例更高（随访29.3个月，68.7% vs. 33.5%）。更重要的是，瑞维鲁胺组患者中位至PSA90时间缩短将近一半（29天 vs 54天），这意味着mHSPC患者在接受瑞维鲁胺治疗后，可以在短时间内就看到PSA的强效速降，极大增强患者的用药信心。多项研究发现，PSA的强效速降与更好的生存预后显著相关，CHART研究事后分析结果显示，无论是否实现6个月PSA强效速降，瑞维鲁胺都能显著改善患者的rPFS和OS，且接受瑞维鲁胺治疗6个月实现PSA下降至≤0.2ng/ml的患者相较于未实现PSA下降至≤0.2ng/ml的患者，rPFS（HR=0.359，P＜0.001）和OS（HR=0.339，P＜0.001）获益均更为显著。基于此，瑞维鲁胺+ADT强效速降PSA被写入2024版《CSCO前列腺癌诊疗指南》的注释[6]。
瑞维鲁胺助力延迟疼痛进展和功能状态恶化，保障患者高质量生存
骨骼是前列腺癌最主要的转移部位，超过70%的晚期前列腺癌患者会发生骨转移和骨相关事件（SREs）[9]。骨转移患者会在骨骼中感受到持续性或间歇性的疼痛，严重影响患者的生活质量。多数前列腺癌患者确诊时为高龄、基础疾病多、身体素质差，因此疼痛管理和提高生活质量是治疗的重要目标。
CHART研究入组患者的Gleason评分差，骨转移患者多，与我国前列腺癌患者初诊分期偏晚的实际情况相契合。在瑞维鲁胺组中几乎全部入组患者均在基线时出现骨转移，其中38%的患者基线时仅出现骨转移，60%的患者基线时存在骨和软组织转移。CHART研究结果显示，瑞维鲁胺治疗可显著延长患者至下次骨相关事件发生的时间（未达到 vs 38.7个月，HR=0.65）。最新患者报告结局（PROs）分析结果显示[10]，与比卡鲁胺联合ADT相比，瑞维鲁胺联合ADT可延缓高瘤负荷mHSPC患者的平均疼痛进展时间（25.8个月vs 11.7个月，HR=0.79）、疼痛进展干预时间（20.2个月vs 10.2个月，HR=0.70）和至功能状态恶化时间（12.8个月vs 6.0个月，HR=0.66），在所有FACT-P子量表得分上均显示出功能状态恶化的延迟。mHSPC患者接受瑞维鲁胺治疗后，疼痛进展得到了延缓，在获得生存延长的同时，也获得了更高的生活质量，这也为临床医师和患者的长期治疗提供了更充足的证据支撑和信心。
瑞维鲁胺机制优势保障疗效和安全性，未来前景值得期待
AR抑制剂的出现为前列腺癌患者带来福音。长久以来，一代AR抑制剂存在耐药等问题，既往已上市二代AR抑制剂虽能延长前列腺癌患者生存期、延缓疾病进展，但仍存在一些不容忽视的不良反应问题，如中枢神经毒性（癫痫、乏力）、皮疹等。为了开发出强效且安全性更高的药物，降低癫痫及其他中枢神经系统副作用的风险，在医药研究团队的努力之下，瑞维鲁胺应运而生。瑞维鲁胺作为首个中国自主研发上市的全新二代AR抑制剂，引入了双羟基结构可提高亲水性，使其具有更高的血浆暴露量和更低的血脑屏障透过率，且不增加皮疹的发生率，从药物机制上奠定了良好的耐受性、安全性以及抗肿瘤活性。
2023年1月，瑞维鲁胺已被正式列名国家医保药品目录，为前列腺癌患者带来确切、显著的生存获益的同时，极大程度上保障了患者的足量、足疗程用药。如今，瑞维鲁胺通过医保政策充分落地我国临床实践，期待瑞维鲁胺在未来能够继续突破，助力我国前列腺癌诊疗事业再攀高峰，造福更多前列腺癌患者！
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参考文献：
[1] Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. Journal of the National Cancer Center, 2024,4(1):47-53.
[2] Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260.
[3] Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(1):13-24.
[4] Chi KN, Chowdhury S, Bjartell A, et al. Apalutamide in Patients With Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: Final Survival Analysis of the Randomized, Double-Blind, Phase III TITAN Study. J Clin Oncol. 2021;39(20):2294-2303.
[5] Impact of Disease Volume on Survival Efficacy of Triplet Therapy for Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: A Systematic Review, Meta-analysis, and Network Meta-analysis. 2024EAU A0639.
[6] 中国临床肿瘤学会(CSCO)前列腺癌诊疗指南2024年版.
[7] 中华医学会泌尿外科学分会. 科学出版社，2022.
[8] Kun Chang et al. Association between deep prostate-specific antigen decline and survival in patients with highvolume, metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with rezvilutamide in the CHART trial. 2023ESMO, abstract 1788P.
[9] 中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会. 前列腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2021版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(10):1016-1026.
[10] Ye D et al. Patient-reported outcomes (PROs) for rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy (ADT) in high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): An analysis of the CHART randomized, open-label, phase 3 trial. 2024 ASCO Poster 454.
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