靶向药耐药了，还有机会吗？

——针对EGFR或者TKI突变的肺癌患者用药方案的林林总总

靶向药物出现的意义

对于当代的中国肺癌患者， 靶向药的出现，是不幸中的万幸。

在中国约一半左右的晚期非小细胞肺癌患者，携带EGFR突变基因，如果再加上ALK及ROS1等少见突变，未来可能80%以上的患者，甚至可能在一开始确诊肺癌，即可不需要立即接受化疗，而是简单地服用靶向药物，长期控制肿瘤。

但是这个“蜜月期”又是短暂的，目前服用靶向药的患者，平均可维持控制肿瘤（无进展生存时间）大约在10-12个月。也就是说，大概1年后，如果肿瘤出现耐药进展，就得再更换方案以继续控制肿瘤。

为什么会这样呢？有患者表示如果靶向药能像高血压，糖尿病那样，通过长期服药能够持续控制，那该多好。首先，不排除未来可能有那样的药物，其实高血压、糖尿病的药物也可能会耐药，只是其效果维持时间更久。其次，这是肿瘤本身的特性决定的。恶性肿瘤之所以称之为恶性。就是其不受控制的生长方式及恶性侵袭性的行为，远比高血压，糖尿病来得迅猛。

靶向药之所以有用，是因为肿瘤细胞刚好携带了这个基因突变，一开始就是因为有这些基因突变，让肿瘤细胞疯狂生长。靶向药可以特异性地识别这些突变基因，与之结合，从而封闭癌细胞的生长开关，让肿瘤得以控制。

但是，肿瘤细胞中总有那么些非常聪明的坏蛋，就像游戏中的“大Boss”，他们学会了躲避靶向药物的攻击，并且“繁殖”更多可以躲避攻击的细胞。久而久之，这些癌细胞就“进化”为新的一批“耐药”大军。

耐药就像靶向药回避不了的梦魇，但是，每个人发生耐药又各不相同，有些人可能3-5个月就耐药，有些人甚至数10月甚至数年。

为什么“幸福”总是相同，但是不幸却不尽相同呢？

因为肿瘤细胞的“异质性”。

肿瘤细胞就像身体里的“叛军”。每个人体内的叛军都有不同。有些人体内的叛军，整齐划一地被收编为带“名号”的叛军，那么我们消灭控制起来就简单容易。如果这些“叛军”是各占山头的“土匪”，那么采用同样的攻击策略，就注定会碰壁。“土匪”山头越多，靶向药耐药就越快，因为靶向药只能杀灭那部分携带明显标志的癌细胞，对于无标记的那部分，就无能为力。

其实无论是靶向还是化疗耐药，都是癌细胞发生“进化”的结果，如果肿瘤异质性高，“进化”就会越快。所以肿瘤“异质性”越明显，治疗起来就越困难，而且越容易早期发生耐药。

耐药之后，我们还能怎么做呢？

选择就是更换不同的方案，或者不同方案联用。

根据基因检测结果，监测体内占优势的癌细胞的对于哪一类或几种治疗比较敏感，就采用单药方案或联合方案压制这些多数派肿瘤细胞，如靶向治疗，或靶向治疗联合化疗，放化疗联合等方案。

有些靶向治疗耐药后，通过进一步基因检测，可以发现新的突变基因。如非小细胞肺癌的T790M突变基因，约半数的EGFR基因突变肺癌患者，在使用一代的靶向药物（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）之后会出现这个基因突变产生耐药。而美国已上市的Tagrisso?（奥西替尼，AZD9291）作为三代EGFR抑制剂，则可以针对这个突变，让肿瘤细胞得到新的控制。ALK基因突变有二代的Alecensa?（Alectinib，阿雷替尼）及Zykadia（Ceritinib，色瑞替尼）可以克服一代ALK抑制剂克唑替尼耐药。

要是三代、四代也耐药了怎么办呢，还能用回以前的药物吗？

不要急，往下看。

按照目前的指南处理原则，首先，现在正在研究更多克服耐药的靶向药，可考虑新一代上市药物，或参加相关新药临床试验。再者，如果确实再无靶向药物可选，可以先转为化疗，等有新的突变出现，或是新的靶向药物出现，再更换方案。

会不会有可能，停药一段时间后再服用，肿瘤细胞又对靶向药敏感了？

会。网络上就看到有很多患者这么尝试过。

其实多年前，一些医生就有产生类似肿瘤细胞“复敏”的想法。他们认为，一些肿瘤在接受靶向药物治疗时，因为“异质性”的关系，出现部分耐药的肿瘤细胞，导致肿瘤再次生长。其实，其中一部分肿瘤依旧是对靶向药耐药的。

所以有临床经验的专家提出针对耐药后的三种不同选择：方案一是更换化疗，化疗一段时间后，等肿瘤有所增殖， 再添加原来的靶向药物，可以获得再次的缓解；方案二是，直接停用靶向药物，休息一段时间，再使用靶向药物；方案三是，在原靶向药物基础上添加化疗药物，联合控制肿瘤生长。

根据耐药后不同选择的分析，方案一和三，靶向药进展后，更换为化疗或继续靶向并加入化疗效果如何？

缓解率更高，但是无进展生存时间并没有差异。

2013年在Oncologist杂志，哈佛医学院麻省总医院及布列根妇女医院曾做过一项研究报道，他们统计了78例TKI治疗进展的肺癌患者，采用更换化疗（44例患者）或原TKI+化疗（34例）方案，统计发现，联用组的肿瘤缓解率明显高于单化疗组（41% VS 18%，下图显示，红色柱子越多，代表肿瘤缩小的患者越多）。但是，两组患者在无进展生存及生存时间上并没有差异（PFS 4.4月VS 4.2月），但是至少研究发现，不停用靶向药物，并没有带来更多的坏处。

对于方案二，直接停药一段时间，再用靶向药，效果如何？

有些患者无效，但是有些患者无进展生存期更长，因人而异

2007年，纪念斯隆凯特琳癌症中心曾做过一项研究，有10例使用易瑞沙或特罗凯的患者，在发生耐药后，停用靶向药3周，观察肿瘤情况，然后再使用3周原靶向药，观察患者肿瘤效果，并且再加用依维莫司，观察疗效。他们发现停用一段时间再使用靶向药物后，有1%肿瘤直径缩小率。下图中显示1位患者，在进展停用靶向药21天后，再次用回靶向药物，肿瘤再次出现明显缩小。

2012 ASCO大会（因为那些年靶向药物真的很少，所以那年代“物尽其用”的研究也会比较积极一点），哈佛医学院的团队还报道了另外一组数据，有24例有EGFR突变的肺癌患者，患者在使用一段时间TKI靶向药物进展后，再使用TKI药物（阿法替尼）的效果。他们发现总体缓解率大概仅有3%（其实就1个患者），不过三分之二的患者肿瘤稳定，平均无进展生存期3.3个月，同时研究还发现，停用原靶向药平均超过5个月的患者，再次使用靶向药，无进展生存的时间也越久。

大会上另外一项来自日本的研究，患者样本群更多，他们统计了73例使用一代TKI靶向药物进展的患者，其中56位患者停药一段时间时候再用，17例患者没有再继续原靶向药物治疗。两组患者对比发现再用回原靶向药物的患者中位生存时间更长（22.6个月VS 10.4个月），但这个研究里有一个与上一个研究截然不同的结论，他们的很多患者评价停用药物时间就30多天，有些就几周（比如停药接受脑转移灶放射治疗），再使用靶向药物仍有效果。

总结

耐药后，肺癌病人可用方案对比：

不过，近年来由于新药研发越来越多，包括能够克服耐药的新靶向药以及免疫治疗药物，无论在效果还是副作用方面都可能胜过老药，所以用回老药的相关研究也非常少。毕竟之前的研究也显示，仅有很少的患者能够用回老药获益，所以，选择这种方案一定务必慎重咨询专业医生意见。

最近，我们平台有位患者在经历9291耐药之后，通过基因检测，并且中美专家联合会诊讨论，建议用回易瑞沙，我们会继续关注病人的反应及用药效果情况。

如果您对肺癌晚期患者茅先生的故事感兴趣，请阅读我们平台号的文章《肺癌脑转移10个月，不放弃使他创造奇迹》

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参考文献：

[1] Shi Y, Li J, Zhang S, Wang M, Yang S, Li N, Wu G, Liu W, Liao G, Cai K, Chen L, Zheng M, Yu P, Wang X, Liu Y, Guo Q, Nie L, Liu J, Han X. Molecular Epidemiology of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology - Mainland China Subset Analysis of the PIONEER study. PLoS One. 2015 Nov 23;10(11):e0143515.

[2] http://meetinglibrary.asco.org/abstracts?vmview=abst_detail_view&confID=114&abstractID=94857

[3] Goldberg SB, Oxnard GR, Digumarthy S, Muzikansky A, Jackman DM, Lennes IT, Sequist LV. Chemotherapy with Erlotinib or chemotherapy alone in advanced non-small cell lung cancer with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Oncologist. 2013;18(11):1214-20.

[4] Chaft JE, Oxnard GR, Sima CS, Kris MG, Miller VA, Riely GJ. Disease flare after tyrosine kinase inhibitor discontinuation in patients with EGFR-mutant lung cancer and acquired resistance to erlotinib or gefitinib: implications for clinical trial design. Clin Cancer Res. 2011 Oct 1;17(19):6298-303.

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