抗精神病药物与催乳素水平的关联性研究进展

抗精神病药物与催乳素水平的关联性研究进展

抗精神病药物与催乳素水平的关联性研究进展

姚树永，董文凤，王培培

（苏州市广济医院药剂科，江苏苏州215008）

[摘要]精神分裂症是精神科最常见的疾病之一，致残率和复发率较高，目前临床以抗精神病药物为主要治疗手段。大量临床数据表明，多数抗精神病药物可引起精神分裂症病人的催乳素水平异常升高，严重者甚至出现泌乳、男性乳房女性化等高催乳素血症的临床表现。本文参考近年来国内外的主要文献，就催乳素的生物学性质与分泌调节、抗精神病药物对催乳素水平的影响及由此产生的不良后果等方面进行综述，以期为合理用药及机制研究提供依据。

[关键词]精神分裂症；抗精神病药物；催乳素；综述

[中图分类号]R971.4

[文献标志码]A

[文章编号]1671-2838 (2017 )02-0132-04

DOI:10 .5428/pcar20170213

精神分裂症(schizophrenia)是精神科最常见的一种高致残、高复发、慢性、难治性疾病之一。2004年，WHO调查结果显示，精神分裂症的全球患病率高达4‰[1]。精神分裂症病人思维、情感、意志、行为等多方面的紊乱，以及精神活动的不协调会严重影响其正常的社会功能，是引发精神残疾的主要原因，给个人、家庭和社会造成了极大的负担[2,3]。

1952年，氯丙嗪的问世开创了精神分裂症药物治疗的新时代，抗精神病药物成为精神分裂症的主要治疗手段，之后相继出现了氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、齐拉西酮和阿立哌唑等多种可用于治疗精神分裂症的药物。半个多世纪以来，随着这些抗精神病药物的广泛应用，精神分裂症的症状缓解率得到明显的提高。然而，抗精神病药物在有效控制精神分裂症的症状发挥治疗作用的同时，除偶见嗜睡、头晕等常见的药品不良反应(ADRs)外，常引起70%病人的催乳素水平异常升高[4,5]，严重者甚至会出现泌乳、男性乳房女性化等高催乳素血症的临床表现。该ADRs降低了病人的治疗满意度，影响到病人的用药依从性，有病人常因此中断药物治疗，从而导致药物疗效降低、精神分裂症复发。

作者查阅国内外相关的文献报道，就催乳素的生物学性质与分泌调节、抗精神病药物对精神分裂症病人催乳素水平的影响，及其所产生的不良后果等方面进行综述，以期为合理用药及机制研究提供参考和帮助。

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催乳素

1.1 催乳素的生物学性质催乳素(prolactin)，也叫泌乳素，于1928年在牛的垂体前叶中发现，因其有催乳的功能，故取名为催乳素，是6号染色体单基因编码的一种多肽激素，由199个氨基酸组成，相对分子质量约为23 ku[6]。1971年，Friesen采用放射免疫法首次检测出人类血液中的催乳素。一般认为，催乳素主要由垂体前叶的泌乳细胞分泌，但近期研究发现，脊髓、脑干、端脑、脑室周围组织以及某些免疫细胞等也可产生催乳素。催乳素参与生殖、哺乳、平衡电解质、促进生长发育、调节内分泌、调控脑和行为、调节免疫等300多种不同的生理过程[7,8]，主要功能是促进乳腺发育和乳汁分泌、调节下丘脑促性腺激素和性激素、维持卵巢的正常功能。

1.2催乳素的分泌与调节催乳素主要由脑垂体泌乳细胞在不同的生理和病理性刺激下以脉冲方式分泌，一天之中变化很大，具有昼夜节律性：人眠初时催乳素分泌的脉冲幅度迅速提升，随后在睡眠中分泌量维持在较高水平，清醒后开始下降，中午达最低点，每天产生4～14个分泌脉冲[9]。催乳素的分泌受到肽类和类固醇激素以及神经递质等各种催乳素释放因子(prolactin-releasing factors，PRF)与催乳素抑制因子(prolactin-inhibiting factors，PIF)的双重调控，通路比较复杂。

1.2.1 多巴胺(DA)对催乳素分泌的影响 下丘脑结节漏斗束和垂体束多巴胺神经元分泌的多巴胺是主要的催乳素抑制因子，通过自身反馈调节催乳素的分泌释放。多巴胺与泌乳细胞表面的多巴胺D2受体结合，一方面通过刺激D2受体，抑制催乳素的基因转录、合成与释放以及泌乳细胞的增殖，另一方面迅速增加细胞内K+浓度，减少Ca2+内流，通过抑制磷脂酶C和蛋白激酶C，减少Ca2+从内质网释放，进一步降低细胞内Ca2+浓度，并可抑制腺苷酸环化酶和蛋白激酶A的活性，减少cAMP生成，从而抑制催乳素的合成和分泌[10]。任何干扰多巴胺的合成、转运或泌乳细胞表面多巴胺受体的因素，均可减弱DA对催乳素分泌的抑制性调节作用，从而导致催乳素水平异常升高。

1.2.2 5羟色胺（5-HT）对催乳素分泌的影响 5-HT能刺激催乳素的释放，是促进催乳素分泌的因子。研究认为，5-HTlA、5-HT2A/C受体在促进催乳素分泌的过程中发挥了主要的作用[11,12]。5-HT促进催乳素分泌的作用机制，可能是刺激PRF的分泌和／或抑制了结节漏斗束释放多巴胺，从而促进催乳素的分泌释放。因此，增加5-HT胞外水平或应用5-HT受体激动剂，可以引起催乳素的分泌，阻滞5-HT合成或转运则抑制催乳素的释放。

1.2.3 影响催乳素分泌的其他因素 哺乳产生的吮吸刺激能促进催乳素的分泌。在生理和环境压力的应激下，催乳素分泌增加。一些中枢神经系统激素，如雌激素、阿片类、P物质和许多内源性物质等均能促进催乳素的释放。某些神经递质，如γ-氨基丁酸(GABA)和乙酰胆碱则抑制催乳素的分泌。

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抗精神病药物对催乳素水平的影响

抗精神病药物有第一代抗精神病药物(firstgeneration antipsychotics，FGA)和第二代抗精神病药物(seco nd generation antip sycho tics，SGA)两大类之分。第一代抗精神病药物是DA受体拮抗剂，而第二代抗精神病药物是DA/5-HT双重拮抗剂，对DA和5-HT受体的亲和力不同。很多临床案例和研究结果[7,13,14]均表明，抗精神病药物对精神分裂症病人血清催乳素水平有影响（见表1），严重者还会伴发高催乳素血症的相关症状。抗精神病药物对血清催乳素水平的影响程度与药物的种类及剂量、病人的性别及年龄等都有一定的关系。

正如表1所示，在药物种类方面，普遍认为第一代抗精神病药物比第二代抗精神病药物更易引起催乳素水平升高。但是近年来发现，第二代抗精神病药物中的利培酮、帕利哌酮等引起高催乳素血症的频率却明显高于第一代的抗精神病药物。吴莉珍等[15]对80例女性精神分裂症病人服用不同抗精神病药物治疗前后的血清催乳素水平进行测评分析，结果显示，经舒必利、奋乃静、氟哌啶醇和利培酮治疗后血清催乳素水平均显著升高，氯氮平对催乳素水平的影响并不明显。北京安定医院调查617例接受抗精神病药物治疗的病人血清催乳素水平，结果利培酮组、氨磺必利组和第一代抗精神病药物组的催乳素升高率分别为74 .3%、100%、80.4%，而氯氮平组及阿立哌唑组则分别为24 .6%、36.8%，提示利培酮、氨磺必利和第一代抗精神病药物对精神病病人血清催乳素水平的影响，显著高于第二代抗精神病药物中的氯氮平和阿立哌唑[16]。刘建君等[17]比较一年内利培酮和喹硫平对女性首发精神分裂症病人血清催乳素的影响，结果喹硫平组(40例)血清催乳素水平在一年内保持稳定，而利培酮组(40例)血清催乳素水平升高了3.5～5.2倍，两组疗效相似，但长期用药结果提示，利培酮致慢性高催乳素血症的风险显著高于喹硫平。A rcari等[18]报道一例经利培酮(2mg／d)治疗10年的精神分裂症女性病人，于2005 06 23测得该病人的血清催乳素浓度为83.8μg／L（正常值为3.4～24.1μg/L），脑部核磁共振扫描结果提示该病人脑垂体内可能存在微腺体瘤；2005-08-31测得催乳素水平高达100.1μg／L。随后于2005-10-10开始更换治疗药物，每隔一周减用0.5 mg利培酮，加用40 mg齐拉西酮，至2005-11-28最后一次加用齐拉西酮至160mg（早晚各80 mg），经齐拉西酮治疗1个月后，于2005-11-10测得催乳素水平降低至41.7μg／L，2005-12-15为11.7μg/L，2006-04-18血清催乳素浓度仍处于正常水平13.1μg/L，而2006-05-26脑核磁共振扫描结果也表明脑垂体已经正常生长，在怀疑微腺体瘤部位未发现异常，在接下来5年半随访时间内，该病人血清催乳素水平均稳定在正常范围内。这项临床案例提示，利培酮有较强的致催乳素升高的能力，齐拉西酮对催乳素水平基本无影响，催乳素水平持续升高会引起相关临床症状，有潜在的健康风险。

在药物剂量方面，多数抗精神病药物对催乳素水平的影响呈剂量依赖性[7]，吴莉珍等[15]的研究显示，在引起血清催乳素显著升高的药物中，药物剂量与血清催乳素水平呈正相关，提示长期应用抗精神病药物治疗会影响病人的血清催乳素水平。但也有研究认为药物对催乳素水平的影响程度与剂量之间无明确的关联性[19]。

此外，抗精神病药物引起催乳素升高的程度与病人的性别及年龄也有一定的关系。女性病人催乳素水平升高的幅度明显大于男性病人，而年轻病人则是高催乳素不良反应的易感人群。北京安定医院的研究发现，女性病人发生率为56 .8%，男性为43. 2%，年轻病人居多[16]。

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精神分裂症病人催乳素水平升高的不良后果

在抗精神病药物治疗精神分裂症的过程中，42%～90%女性的催乳素水平升高，男性催乳素升高的概率为18%～72%[20]。血清催乳素水平持续高于正常值，则可能会引发高催乳素血症(hyper-prolactinemia，HPRL)的相关临床症状[7,9,14,22,23]，初期主要表现为女性月经异常、乳房胀痛、溢乳、男性乳房女性化、性功能障碍等，远期可出现骨质疏松、垂体腺瘤、乳腺癌等病症。抗精神病药物影响催乳素的水平，一旦严重至引发上述高催乳素血症的相关临床表现，将会降低病人的生活质量和用药依从性，是构成精神分裂症病人中断药物治疗的主要原因，从而影响药物的治疗效果，导致疾病复发率增高，累及个人、家庭与社会。

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结论和展望

催乳素水平升高是精神分裂症药物治疗过程中常见的ADRs，目前尚缺乏行之有效的治疗方法，因此，精神科医师在临床实践过程中需要提高认识。尽可能选用对催乳素水平影响较小的药物，服药之前测定基础催乳素水平，用药过程中定时监测，对病人血中催乳素水平异常升高应提高警惕，做到早预防、早发现和早治疗，提高抗精神病药物的治疗依从性，降低精神分裂症的复发率。若出现泌乳等相关ADRs时，医师应考虑及时降低药物剂量或换用其他疗效相似的药物，依病情若不能减药或换药，临床一般会尝试加用小剂量阿立哌唑[22-24]。作为多巴胺D2受体部分激动剂，阿立哌唑具有独特的药理学特征：在多巴胺高浓度时有功能性拮抗作用，在多巴胺低浓度时有功能性激动作用，可能因此而对催乳素的分泌产生平衡作用，不致引起催乳素水平的增高。有学者建议将阿立哌唑作为抗精神病药物致高催乳素的治疗对策[25]。但对于阿立哌唑的用量、阿立哌唑对不同性别以及与不同抗精神病药物合用改善高催乳素症状的作用是否有差异等方面仍存在争议。

抗精神病药物引起催乳素水平升高的具体机制尚不明确，真正解决抗精神病药物引发高催乳素这一ADRs还需要更深入的研究。目前，精神分裂症的病因仍未完全阐明，有多种假说，DA假说占主流地位。DA受体根据亲和力的不同分为5个亚型：D1、D2、D3、D4、D5，其中D2受体的多态性与抗精神病药物的关联研究是热点。而结节漏斗束和下丘脑垂体束中分泌的DA通过垂体泌乳细胞表面的D2受体抑制PRL合成和分泌，是调节PRL分泌的主要因子。D2受体多态性可能与抗精神病药物导致PRL分泌的观点已逐渐受到重视和认可，是今后需要探究的内容。

药物基因组学在基因水平研究基因多态性与药物效应多样性之间的关系，药学研究人员可以进一步运用该方法对D2受体基因多态性与抗精神病药物导致高催乳素的关联性进行研究，为临床预测高催乳素血症寻找候选基因，为临床个体化治疗提供参考，在提高药物治疗的安全性和有效性、避免严重ADRs、减少药物治疗的风险和费用方面提供帮助。