于军教授：人类基因组计划的发展 | 大咖论健56期|163

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关键词：人类基因组计划精准医疗

国内测序仪生命科学

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访者 | 于军

采访 | 丁丁

编者 | Cindy

校对 | 丁丁

Part 1.

【基因慧】于教授，您好，看到您就忍不住想请教，您促成了中国科学家参与“人类基因组计划”，回想当时的技术和实验条件，其中艰辛和困难也是可以想象，但是价值和意义是不可估量的，您可以给大家分享一下当初的设想和这些年的发展吗？

【于教授】科学界在83、84年就已经开始研讨和酝酿启动人类基因组计划了，87、88年就及时出台了非常系统的规划和实施方案，这个方案以《Mappingand Sequencing the Human Genome》为标题由国家智库发表。正好84年我去美国留学，科学界已经公开讨论这个项目了。

作为一个生命科学界的一个大科学项目，美国NIH每年划要单独拨出2亿美元专款支持。规划的早期实施主要是理论和技术准备工作，耗时约10年。大规模DNA测序其实是在93年到95年才开始的。

98年我开始回国工作，首先参与创建了北京基因组研究所的前身，当时叫做”中国科学院遗传所人类基因组研究中心“。遗传所的很多科学家其实是做植物研究的，我们之所以叫人类基因组中心，是强调将来要做人类基因组研究，最终能够代表中国参与人类基因组计划。

由于实际操作的需求，后来我们又成立了”华大基因“，当时的界定应该是非因盈利民营研究机构。当时的国情不允许遗传所的这个小研究中心能直接拿到国家的经费支持。因此我们必须有个体制较灵活的机构，既可以代表国家来参与这个项目，又能够不受国家经费的限制。当初北京华大和深圳华大的管理和操作就是按非营利研究机构来操作的。科学院的遗传发育所尽管是一级法人单位，但是也没法直接代表中国，需要层层审核和批准，决策机制复杂。我们当时给华大基因取的英文名是Beijing Genomics Institute（北京基因组研究所，即BGI）。为华大基因代表中国参与人类基因组计划做好了铺垫。当时我是希望中国能够参与到这样一个划时代的项目里。当然，这个愿望是实现了的，就是史称“1%计划”的项目，国家当时的南方、北方基因组中心都参与了完成这个计划的工作，国家实实在在地投入了7000万基金。

Part 2.

【基因慧】测序仪经过这么多年的发展，也取得了很大的进步，目前而言还是Illumina和Thermo Fisher的测序仪占主流，怎么看待国产测序仪对进口测序仪的替代呢？国产自主研发的测序仪也在陆续投入市场，您是怎么看待他们的技术竞争力和定位呢？

【于教授】美国NIH每年至少有2000万美元的特殊研发经费来资助测序仪研发的，这也是美国为什么源源不断有新测序仪研发出来的根本原因。从人类基因组计划开始，就有这样的经费。如果按每一个科学家团队每年一年100万美元来算的话，就应该有20个研究组在持续这方面的研究。因此，中国没有原创测序仪的主要原因是没有持续经费支撑研发，“天上实际上是没有馅饼掉下来的”，只能借用国外较为成熟的技术。这也是“够弯道超车”的唯一途径。美国从80年代到现在测序仪研发的经费几乎是固定的。稳定支持、持续支持、长期支持是建立任何重要研究体系的基础和保障。一个科学家的真正学术生涯只有20到30年，没有长期规划，科学家就没有“定心丸”。美国前副总统拜登的“癌症登月计划”每年也是要加拨1亿美元的。

目前国内自主研发测序仪主要有三种模式：

收购企业。华大基因购买美国的CompleteGenomics就是这种模式。
利用现有原理自主制造。北京中科紫鑫的仪器就是采取这类模式制造出来的。
购买国外的原理专利来自主制造。深圳瀚海基因的三代测序仪就是这个模式的例子。

左一：于军教授

Part 3.

【基因慧】多组学是大家关注的一个重点，您也是做交叉学科的研究，您是怎么看待生命科学发展阶段和结构划分和未来的发展？

【于教授】目前生命科学界面临着的大趋势是“分久必合”。从生物学的细分开始，这个学科就走向了解体。新思考、新境界、新视野、新生态的确立尤为重要。我们要整合的学科包括四大板块：生物医学板块，遗传学板块，分子细胞学板块和多系统生物学板块。要将这几大板块统一起来，就是要将各类组学分门别类，加以抽象、凝练和集成。所以我提出了“五流说”。这五流包括：

信息流：以基因型与表型相关联为目的，就是以“中心法则”为核心思想的遗传学板块，强调遗传信息从DNA到RNA再到蛋白质的有序传递。
操作流：是表观遗传学的一部分，包括以DNA为主体的染色体结构，以RNA为主体的基因表达调控。操作流原理支持生命起源于操作。
平衡流：是以物质的存在、流动和平衡为基础的能源控制体系。以新陈代谢为研究对象。
分室流：生命的基础是细胞。亚细胞结构就是分室流的原初状态，多细胞生命是分室流的最高境界。个体发生、器官分化等都是分室流研究的对象。
可塑流：是其它四流的分工合作的结果，也是生物学现象终极表现形式的解析。物种形成、适应性行为、生命周期性、认知等都是可塑性的表现形式。

五流其实是一个理论性的思维框架，在这个框架下的统一思维才能将科学知识统一在一个体系中。比如我们今天肿瘤大会的分会场就是讨论信息流的问题——基因突变与肿瘤诊断、治疗的关系。流，在一定状态下，是一个相对稳定的思路，是不能被经常打破的。犹如医院管理的医生流、患者流、药物流、财务流等，既相对独立，又相互关联，直接关系和间接关系交错。

Part 4.

【基因慧】数据量越来越大，数据产生也越来越快，质量和标准建立却总是有限的，这方面中国相对比较落后，您觉得该从哪些方面来加强呢？

【于教授】就生物信息领域而言，我们还是非常落后的。发达国家在80年代就建立了国家或国家级的生物信息中心，落后30多年。目前建不建国家中心还在讨论中，老一代和中生代生物信息学家都已经退居二线，目前是新生代们在推动。国家没有信息中心，谁来投入和维持呢？显然不是常识和逻辑问题。

20年前，我从国外回来，就开始推动国家建立数据库，但是到现在都还没有实质进展，更不要说关于质量和标准的讨论了。其实我们国家的信息化的总体进程还是很快的，比如沈阳的盛京医院就实现了全面信息化。但这事局部的发展，我们需要的是国家的引领和统筹，这个缺位是任何个人和民营单位都无法承担的。

“数据－信息－知识－智慧”的巨大金字塔是要由国家来设计、统筹、指导和管理的。原因很简单，这个金字塔的体积之巨、工程之繁、价值之高、用途之广、耗资之大都是空前绝后的。而且，我们目前还不得不不从零开始。

Part 5.

【基因慧】精准医疗的发展离不开各学科的支撑和协调，那您可以简单谈谈您对精准医疗的看法，有哪些突破和不足，对未来有哪些展望和期待呢？

【于教授】精准医学、精准医疗和精准健保是一个系列的不同侧面。从基因组学到精准医学是一个规模化生物学研究的“羽化”过程，基因组学就融到了生物医学里面。按照五流的思想，人类基因组计划其实是信息流研究，变异和表型的关联研究是精准医学的基础，其实也是信息流研究的拓展。近年来兴起的miRNA和非编码RNA研究才进入到了操作流，染色体构像研究也是操作流。目前要做的事是很多的，比如表型素材的收集，也就是就是医院的病人临床信息，尤其是癌症领域，遗传学研究的贡献应该是很大的。遗传学因素对主要肿瘤类别发生的贡献平均应该是10%左右。也就是说肿瘤10%的发病原理可能是信息流变化导致的。也就是说，还有90%可能是其它四流的问题。比如RNA和DNA水平的操作流（表观遗传学），蛋白质水平的操作流（折叠问题），代谢水平的平衡流等，但是这些问题的系统研究还有待于进一步发展。这也是为什么要启动精准医学计划的目的，推动思想和技术的革新名和革新。精准医学超跃基因组学的原因就是我们的研究对象将从一个流变成五个流。这是这个飞跃的一个本质，但是这个过程可能还挺长。精准医学实际上是路线图上的另一个里程碑，我们要沿着这条路走下去，永远走下去。因此，我们需要的是组织起来，不是互相制约；我们需要的是资源整合，不是各自为政；我们需要的是多流并进，不是一流独大。