2017世界肺癌大会WCLC开幕，作为肺癌领域的今年黏膜最重要的一次会议。从整体来看，肺癌治疗方面，非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗和免疫治疗仍旧是效果最为明显的，相对的小细胞肺癌（SCLC）治疗进展却很有限。在这次大会上，关于小细胞肺癌的免疫治疗，Opdivo又公布了一项新的试验数据，让高TMB（肿瘤突变负荷）小细胞肺癌患者有了新的期望。

国际研究CheckMate032临床试验显示 PD-1抑制剂Opdivo联合治疗在部分小细胞肺癌患者取得了效果。

免疫治疗首次在高突变负荷小细胞肺癌获得高应答率的国际研究checkmate032。研究结果显示，纳武单抗（Opdivo）联合伊匹单抗（Yervoy）治疗复发的高TMB小细胞肺癌患者，有效率高达46%！Opdivo单药治疗此类患者有效率达到21%。有了很大进展。

小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的10%-15%，由于小细胞肺癌侵袭性更高且早期不易发现，其五年的生存率要低于非小细胞肺癌。在全球水平，I期小细胞肺癌的五年生存率在20%-30%左右，而IV期的五年生存率只有1%。而且小细胞肺癌没有明确的敏感驱动靶点，也就无适合的靶向药物。免疫治疗在小细胞肺癌中虽然也有试验，但结果并不甚理想。因此针对晚期复发小细胞肺癌寻找更佳的治疗方案尤为重要。

在今年的公布的数据显示：Checkmate032研究是一项开放性的I/II临床研究，试验纳入401名患者，其中211例（53%）患者具有可评估的TMB，根据突变水平分为高、中、低不同亚组，以143Mb、247Mb为分界作为cut-off值，大于247Mb为高TMB，小于143Mb为低TMB，143-247之间为中TMB。评估Opdivo单药或与Yervoy联合治疗晚期实体瘤的疗效。小细胞肺癌属于其中的一部分。研究将小细胞肺癌患者按基因突变负荷TMB高低分为中低高三组，每组分别进行Opdivo 1mg/kg + Yervoy3 mg/kg联合治疗或 3 mg/kg Opdivo单药治疗。

在本次试验中显示联合用药的有效率达到了46%（上图颜色标记部分）。

Checkmate032研究首次将TMB肿瘤突变负荷应用到小细胞肺癌中进行疗效预测，且最终结果显示无论在免疫联合治疗组还是单药组，高突变负荷的人群都展现出较高的有效率和长期生存率，为免疫治疗一直处于无感状态的小细胞肺癌寻找到优化最合适人群的方法。

长期细致的数据还在分析中，这一基于二代基因检测的肿瘤突变负荷评估方法TMB对免疫治疗的预测作用似乎可以跨越癌种成功筛选优势人群，期待该理论的最终验证。

解释下肿瘤突变负荷（TMB）

现代医学中发现肿瘤的发生发展，很多时候和基因在重要的编码序列发生突变相关。肿瘤突变负荷（TMB），就是基因中发生错误的密码总量。肿瘤突变负荷（TMB）越高，那么可能相应的肿瘤相关的致癌突变越多，每个肿瘤的个性就越突出，越不同于正常细胞。

肿瘤免疫治疗的原理就是通过加强机体免疫系统对肿瘤的识别和杀伤。而肿瘤突变负荷越大（TMB越高），突变越多的癌细胞，越不像正常细胞，越容易被免疫细胞发现。自然无法逃脱免疫系统的追杀。

现在已知：高TMB可以帮助预测肿瘤免疫治疗在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤病人中的疗效。PD-1/PD-L1抗体在有大量TMB的肺癌中疗效显著优于低TMB的肺癌，前者的无进展生存时间是后者的4倍多！高TMB的膀胱癌患者，对PD-1/PD-L1抗体的反应更好。在接受CTLA-4抗体，免疫治疗的黑色素瘤的病人，高TMB的病人和低TMB病人相比，总生存时间延长3.5年！

由于目前纳武单抗Opdivo的价格较高（100mg大约1.5万；40mg大约6300元）。现在建议综合PD-L1和TMB的结果，找到更适合的患者使用PD-1免疫治疗药物。

那么如何测定TMB以及怎么知道肿瘤突变负荷的高低？现在的方法是全面的基因组分析，备选的方案有：全基因组测序、全外显子测序和选择性基因测序。

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