盘点近年FDA批准的G蛋白偶联受体(GPCR)新药|163

G蛋白偶联受体（GPCRs）是研究最多的药物靶点，主要是由于它们大量参与了人类的病理生理及药理活动。根据对所有GPCR药物在临床试验中的最新分析，我们发现有475种药物（约占FDA批准药物的34％）作用在108个独特的GPCRs靶点上。目前临床试验中约有321种药物，其中20％是作用于尚未有批准上市药物的66种潜在新型GPCR靶标，其中生物药、变构调节剂和偏向激动剂的数量有所增加。GPCR调节剂的主要适应症为糖尿病、肥胖和阿尔茨海默病，还有几种中枢神经系统疾病。

目前大多数药物靶标是以下五个蛋白质家族成员：G蛋白偶联受体（GPCRs）、离子通道、激酶、核激素受体和蛋白酶。GPCRs作为药理学靶点长期以来一直是科学家的研究对象，因为它们调节许多不同的生理过程并且在细胞表面有可发挥药效作用的位点。靶向GPCRs的药物也占治疗药物全球市场份额的约27％，2011-2015年的总销售额约为8900亿美元。

通过分析CenterWatch的临床试验药物数据库（2017年7月提取的数据），并与公开来源的数据进行交叉参考，我们能够确定已批准的靶向GPCRs的药物有475种。这占所有FDA批准药物的约34％，与以前报道的GPCR靶向药物数量占比相似（27-33％）。GPCR药物研发进展迅速，在过去5年中，美国FDA已经批准了69种新的GPCR靶向药物（其中2014年以后批准的药物见表1）。最近批准的GPCR靶向药物是abaloparatide，是一种甲状旁腺激素（PTH1）受体激动剂，用于治疗绝经后妇女骨质疏松症的。目前在临床试验中的药物数量为321个，其中60个（占19％）试验药物以目前尚未有药物获批的潜在新型GPCR为靶标。

表1. 2014年以来，FDA批准的靶向GPCRs的新分子实体

化学名

商品名

适应症

靶点

上市年份

Droxidopa

(屈昔多巴)

Northera

体位性低血压

ADRB1–3, ADA2A/B/C，ADA1A/B/D

2014

Dulaglutide

(度拉糖肽)

Trulicity

2型糖尿病

GLP1R

2014

Hydrocodone bitartrate

(酒石酸氢可酮)

Hycodan

缓解刺激性咳嗽

OPRD，OPRM

2014

Naloxegol

(纳洛塞醇)

Movantik

阿片类药物引起的便秘

OPRM

2014

Netupitant

(奈妥吡坦)

Akynzeo

恶心，呕吐

NK1R

2014

Olodaterol

(奥达特罗)

Striverdi respimat

慢性阻塞性肺病

ADRB2

2014

Suvorexant

(舒沃雷生)

Belsomra

失眠

OX2R，OX1R

2014

Tasimelteon

(他司美琼)

Hetlioz

非24小时觉醒紊乱

MTR1A，MTR1B

2014

Vorapaxar

(沃拉帕沙)

Zontivity

减少心血管疾病的风险

PAR1

2014

Aripiprazole lauroxil

(阿立哌唑十二烷酸酯)

Aristada

精神分裂症

5HT1A, 5HT2A，DRD2

2015

Brexpiprazole

(依匹哌唑)

Rexulti

抑郁症

5HT2A, 5HT1A, DRD2，5HT7R

2015

Cangrelor

(坎格雷洛)

Kengreal

经皮冠状动脉介入治疗

P2Y12

2015

Cariprazine

(卡利拉嗪)

Vraylar

精神分裂症与双相情感障碍

DRD3，DRD2

2015

Eluxadoline

(艾沙度林)

Viberzi

肠易激综合征

OPRM，OPRD

2015

Flibanserin

(氟班色林)

Addyi

女性性欲障碍

5HT2A，5HT1A

2015

Parathyroid hormon

(甲状旁腺素)

Natpara

甲状旁腺功能减退症

PTH1R，PTH2R

2015

Rolapitant

(罗拉匹坦)

Varubi

恶心，呕吐

NK1R

2015

Selexipag

(赛乐西帕)

Uptravi

肺动脉高压

PI2R

2015

Sonidegib

(索尼地吉)

Odomzo

基底细胞癌

SMO

2015

Lixisenatide

(利司那肽)

Adlyxin

2型糖尿病

GLP1R

2016

Pimavanserin

(匹莫范色林)

Nuplazid

帕金森病精神病

5HT2A

2016

Abaloparatide

Tymlos

骨质疏松症

PTHR1

2017

Etelcalcetide

(维拉卡肽)

Parsabiv

甲状旁腺功能亢进

CASR

2017

Naldemedine

Symproic

阿片类药物引起的便秘

OPRM

2017

近年获批GPCRs药物简述

Droxidopa（屈昔多巴）是去甲肾上腺素的前体化合物，该药最初是由日本住友制药开发，1989年后在日本和亚洲其他地区获批，用于治疗神经原性直立性低血压、透析相关的低血压。国内方面，重庆圣华曦药业股份有限公司的屈昔多巴胶囊（商品名：善为）在2012年获批上市。

Dulaglutide（度拉糖肽）是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，能激活细胞表面GLP-1受体，通过活化G蛋白发挥腺苷环化酶活性，用于治疗成人2型糖尿病。由礼来（Lilly）研发，于2014年9月18日获得美国FDA批准上市，该药2016年销售额达到了9.25亿美元。目前国内对于GLP-1受体激动剂的研发主要集中在艾塞那肽仿制和改良，其中上海仁会生物制药股份有限公司的贝那鲁肽注射液（商品名：谊生泰）已在2016年12月获批上市。

Hydrocodonebitartrate（酒石酸氢可酮）是菲类衍生物，属于阿片类镇痛药，氢可酮主要以酒石酸盐形式用于复方制剂，用以缓解刺激性咳嗽。2012年，美国处方药销售额第一名就是氢可酮与对乙酰氨基酚的复方制剂。但氢可酮和其它阿片类镇痛剂一样容易受到滥用，目前FDA已高度重视这个问题，近几个月也出了不少政策。

Naloxegol（纳洛塞醇）是全球首个每日一次的口服外周作用μ-阿片受体拮抗剂（PAMORA），用于治疗成人患者的伴有慢性非癌性疼痛的阿片类药物引起的便秘（OIC）。由阿斯利康（AstraZeneca）研发，于2014年9月16日获美国FDA批准上市。阿斯利康和第一三共合并销售总额在2015年和2016年分别为3900万美元和1.25亿美元，可见这个适应症前景还挺好。

Netupitant（奈妥吡坦）实际上是以复方药批准上市的，是一种由奈妥吡坦和帕洛诺司琼（Palonosetron）两款药物组成的固定剂量胶囊复方药物，商品名为Akynzeo，2014年10月10日美国FDA批准上市，用于治疗癌症化疗患者的恶心及呕吐。目前国内先声药业、科伦药业、恒瑞医药和正大天晴等知名药企都有申报，可见大家一致看好这个项目。

Olodaterol（奥达特罗）是一种长效的 β2 肾上腺受体（ADRB2）激动剂（LABA）。该药长期每天一次用于日常维持慢性阻塞性肺病（COPD）患者的气流阻塞性支气管扩张，包括慢性支气管炎和肺气肿患者。由勃林格殷格翰（BoehringerIngelheim）公司研发，于2014年7月31日获得美国FDA批准上市。值得注意的是该药附有黑框警告，会增加哮喘类疾病致死几率，也不适用于急性支气管痉挛的紧急救援。

Suvorexant（舒沃雷生）是首个食欲素受体拮抗剂，通过食欲素受体的拮抗机制，在治疗失眠方面发挥其治疗作用，适用于以难以入睡和/或维持睡眠为特征的失眠的治疗。该药由默沙东（MerckSharp & Dohme，MSD）研发，于2014年8月13日获美国FDA批准上市。因为市场前景并不被看好，目前国内只有东莞东阳光药物研发有限公司一家申报，申报中文名为苏沃雷生。

Tasimelteon（他司美琼）是褪黑激素MT1和MT2受体激动剂，褪黑素受体被认为与人体昼夜节律的控制相关，是FDA第一个批准的用于治疗非24小时觉醒紊乱（N24HSWD）的药物。该药最初由百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb，BMS）开发，之后由Vanda研发，于2014年1月31日获美国FDA批准上市，2016年销售额为7167万美元，目前国内暂无申报。

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