【研发】默克新型降糖药物MK-8722开发：直接靶向AMPK|163

二型糖尿病是一种慢性进展性疾病，该疾病主要以胰岛素分泌受阻导致的外周葡萄糖摄取减少及肝脏葡萄糖产生增加为主要特征。有统计推测显示，到2040年，全球二型糖尿病患者将达到6.4亿，治疗形势非常严峻。

我们知道，目前已有多类二型糖尿病药物，包括磺脲类药物、二甲双胍、PPARγ激动剂、GLP-1类似物、DPP-4抑制剂以及SGLT2抑制剂。但虽然糖尿病患者的药物选择众多，能够达到治疗目的的却非常之少。而且，目前的糖尿病药物都或多或少存在一些局限，比如造成患者低血糖、体重增加、水肿、乳酸血症以及胃肠道耐受性差等。

运动伴随体重减轻是有效降低二型糖尿病患者血糖浓度的方法，也是有效治疗及管理二型糖尿病的基础。研究人员认为，运动主要是通过激活AMPK酶来发挥作用。AMPK是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是维持真核细胞内能平衡所必须的。但也有研究发现，AMPK激活也会造成安全隐患，比如研究人员在沃尔夫-帕金森-怀特综合征患者上找到了AMPKγ2亚型突变，可造成PRKAG2心肌病。而这一突变其实是导致了AMPK的内在激活。虽然目前机理尚未明确，但心脏安全是应用AMPK激动剂最需要考虑的副作用。

图一 AICAR及A-769662结构式

目前，各大药企开发的AMPK激动剂大多为间接激动剂，而AMPK直接激动剂寥寥无几。目前使用最广的AMPK直接激动剂是AICAR（图一 1a），但该药物的选择性太低，且会在机体内迅速清除。Abbott曾开发了非核苷AMPK直接激动剂，但该分子虽然体内清除率低，但存在脱靶、渗透性差、口服生物利用度低等缺点，因而限制了其使用。

图二 MK-8722设计

如图二所示，考虑到心脏影响是AMPK激动剂的主要副作用，Merk最近设计了一种肝脏选择性的AMPK激动剂--MK-8722。

图三 MK-8722的合成路线

MK-8722的合成路线如图三所示，该工艺采用化合物7为原料，在NCS下进行氯代，然后与NaI反应得到碘代化合物8，进而用氯化锡还原硝基得到二氨基化合物9；二氨基化合物9与硫光气作用可得到化合物10，化合物10在碱性条件下与碘甲烷反应可得到化合物11，化合物11经臭氧氧化可得到化合物12，然后与4-联苯基硼酸偶联得到化合物13，保护N原子后得到化合物14，最后经一步亲核进攻并脱去SEM保护基即可得到目标产物MK-8722。

图四 MK-8722活性评价

进一步的活性评价证明，MK-8722具有较高的肝组织靶向性，可直接靶向AMPK，相对于对照组及原有化合物（cmpd 4）具有明显的活性优势，可快速将血糖降低到一定水平（图四）。

总的来说，MK-8722是一种高选择性的AMPK小分子直接激动剂。Merk公司的研究人员指出，他们未来还将对该药物分子进行进一步开发，争取找到更多更优秀的AMPK小分子直接激动剂，造福广大糖尿病患者。

参考来源：

1. Federation, I. D. IDF Diabetes Atlas, 7th ed.; International Diabetes Federation: Belgium, 2015.

2. Discovery of MK-8722: A Systemic, Direct Pan-Activator of AMP- Activated Protein Kinase.

作者简介

云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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