刘邦虽然来到南郑，但他并不甘于受封于汉王。

当时只是考虑到自己势单力孤，才没有立即起来反对项羽，而到了南郑，情况发生了变化。

一方面，刘邦所率士卒不服水土，讴歌思念故乡，渴望东归，军心不稳，他必须立即决断。

另一方面，项羽分封不均，齐国田荣起兵反叛，也为刘邦提供了东进的机会。

刘邦决定出关与项羽决一雌雄。恰好丞相萧何又向他推荐将才韩信，认为“必欲争天下，非信无可与计事者”，刘邦便任命韩信为大将。

韩信向刘邦建议：“我们的军吏和士卒都是山东（指函谷关以东）人，他们日夜企望东归，借助这股士气，可以建立大功。我们应立即决策，率军东进。”

刘邦非常高兴，就让他全权部署作战计划。

汉王元年（公元前206年）五月，刘邦以萧何为丞相，留守巴蜀，安抚后方，自己则和韩信率领大军暗渡陈仓（今陕西宝鸡东），很快占领了整个关中，楚汉战争正式爆发。

汉王二年十一月，正当项羽与齐、赵激战时，刘邦率兵出关向中原进军。

汉军声势浩大，河南王申阳主动投降，刘邦置其地为河南郡。郑昌顽抗，被韩信击破，也被迫投降。

刘邦回到关中，迁都栎阳（今陕西栎阳）。为瓦解敌方和巩固后方，他下令若敌方将领率万人以一郡降封为万户，开放秦朝原来的苑囿园池，令民耕种。

三月，刘邦北渡黄河，西魏王豹带兵投降。殷王司马欣抗拒，被刘邦击败后俘虏。

接着，刘邦又南渡黄河，攻克洛阳。四月，刘邦率各路诸侯，共56万人，东向伐楚，很快攻下了彭城。