蔡伦字敬仲，桂阳郡人。汉明帝永平末年，开始在皇宫内廷作事。章帝建初年间，为小黄门。到和帝即位，蔡伦转为中常侍，参加政令的制定。蔡伦有才学，尽心公事，敦厚谨慎。多次触犯皇帝的意旨，辅佐匡正皇帝的得失。每到休假的日子，常闭门不接待宾客，微行田野。后来升任尚书令。

和帝永元九年，蔡伦监督制造皇室丧葬所用的刀剑和其他器械，都很精美坚固，为后世效法。自古文字，大多刻在竹简上，然后编成册；那些用缣帛写字的人，把缣帛叫做纸。缣贵而竹简笨重，都不方便。蔡伦于是创造设计，用树皮、麻头和破布、渔网造纸。和帝元兴元年，他把造出来的纸奏上和帝，和帝赞赏蔡伦的才能。自此之后，大家都使用这种纸，天下叫做“蔡侯纸”。

汉安帝元初元年，邓太后以蔡伦在内廷时间长了，封他为龙亭侯，赏赐封地三百户，后来为长乐宫太仆。

元初四年，安帝因经传文字错误没有正定，于是选派精通儒学的谒者刘珍和博士良史到东观，各以自家经师的学说校勘典籍，命令蔡伦去监督管理其事。蔡伦起先接受窦太后暗示的旨意，诬陷安帝祖母宋贵人。等到窦太后去世，安帝开始亲自掌管朝政，命令蔡伦自己向廷尉认罪。蔡伦耻于受狱吏的侮辱，于是洗浴，整衣冠，服药自杀而死。所封侯国被取消了。