文 | 云水道人
导 言
PBI-4050是一个用于治疗特发性肺纤维化（IPF）的在研低分子量，可口服药物并且被FDA认定为孤儿药。 PBI-4050似具有不错的安全性和有效性。在接受PBI-4050单独治疗或与PBI-4050联合Nintedanib治疗12周后的受试者中，受试者的呼吸功能保持了稳定。PBI-4050已计划进入关键的2/3期临床研究：这是一项两阶段适应性，随机，双盲，安慰剂对照研究，旨在评估PBI-4050与Nintedanib联合使用时的有效性和安全性。PBI-4050的分子靶点未见报道， 但声称被设计用于调节炎症和抗纤维化。该药物通过降低促纤维化细胞因子（TGF-1b, CTGF, 等），降低纤维细胞分化和微成纤维细胞活化的水平来改善纤维化和器官功能。据已知数据，其药理作用机制似与Pirfenidone相似或至少部分相同。
本文为本系列的第三篇，将讨论介绍治疗 IPF 的在研新药物及其靶点 （限于至少在临床二期研究中表现出一定的疗效的，可信程度较高的药物和靶点上） ; 重点是试图评估和厘清这些新靶点与现有药物和靶点之间关系，以期对这些药物和靶点对于组合疗法的价值能有所判断。希望起到抛砖引玉的目的，促进更多的思考与创新。
PBI4050
2017年9月25日，位于加拿大魁北克省LAVAL市的Prometic生命科学公司（TSX: PLI； OTCQX: PFSCF）宣布：其口服抗纤维化药物的候选药物PBI-4050已经获得美国FDA批准在患有特发性肺纤维化（IPF）的患者中开始其关键2/3期临床试验。这是一项两阶段适应性，随机，双盲，安慰剂对照研究，旨在评估PBI-4050与Nintedanib（OFEV，Boehringer Ingelheim）联合应用时的疗效和安全性。需要注册的受试者人数基于最近完成的IPF PBI-4050开放标签研究中的结果。第二阶段将招募375名IPF患者，随机分为三组：1）125名接受安慰剂+ Nintedanib的受试者; 2）125名接受PBI-4050 800mg+Nintedanib的受试者; 3） PBI-4050 1200 mg + Nintedanib 125名受试者。独立的数据和安全监测委员会（DSMB）将进行临时的26周分析，根据安全性和有效性结果，将推荐该研究是否应该继续进入阶段3阶段，以及PBI-4050的剂量是否应该继续。这个阶段3阶段将随机化额外的450名受试者接受Nintedanib加安慰剂或选择的PBI-4050剂量。
临床研发历程回顾
2014年6月18日 – 有40名健康志愿者参与的PBI-4050 临床I期研究成功完成。 PBI-4050表现出良好的安全性和耐受性: 在5个测试队列中的没有任何一个队列报告任何严重不良事件。
该口服双盲安慰剂对照单递增剂量研究的目的是证明PBI-4050的安全性和耐受性，并确定不同剂量的候选药物的药代动力学特征。 研究设计还包括一个评估食物对药物吸收的影响的亚组。该试验在8个受试者的5个队列中进行。 在每个队列中，6名受试者接受PBI-4050，2名受试者接受匹配的安慰剂(http://www.prometic.com/prometic-successfully-completes-its-pbi-4050-phase-i-clinical-trial-3/)。
2017年2月22日 ProMetic宣布完成了在患有特发性肺纤维化（IPF）的受试者中进行的开放标签临床2期研究（NCT02538536）。除了证明PBI-4050安全且耐受性良好以外，本研究的目的是寻求PBI-4050治疗的临床获益的早期证据，无论是单独施用还是除了经批准用于治疗的药物之外Nintedanib（“Combi-1”）或Pirfenidone（“Combi-2”）。这些结果证实了Prometic在2016年11月17日之前公布的初步结果(http://www.prometic.com/prometics-pbi-4050-demonstrates-early-evidence-of-efficacy-in-its-idiopathic-pulmonary-fibrosis-ipf-phase-2-clinical-trial/)。
在加拿大的6个地点进行的研究中，共有40名受试者参加了研究，所有研究已经完成了12周的治疗; 9名受试者单独接受PBI-4050，16名接受PBI-4050 + Nintedanib，15名接受PBI-4050 + Pirfenidone。本研究入选患者的基线特征与其他制药公司进行的IPF随机对照研究（即ASCEND和INPULSIS）相似。
如在之前进行的IPF大型临床试验所证明的那样，IPF受试者通常经历呼吸功能的逐渐下降。相比之下，在ProMetic临床研究中，单用PBI-4050（n = 9，FVC -12 ml）和PBI-4050与Nintedanib（n = 15，FVC + 2 ml）联合治疗的患者的FVC仍保持稳定。相比之下，接受PBI-4050联合Pirfenidone（n = 16，FVC -105 ml）的患者FVC显着下降。 在接受PBI-4050联合Pirfenidone的患者中，PBI-4050的血浆浓度达到预期水平的亚治疗水平，表明存在药物与药物的相互作用。
考虑到目前批准用于IPF的药物， Nintedanib和Pirfenidone， 仅减缓，但不逆转肺呼吸功能的下降，“PBI-4050单独或在与Nintedanib联用时，受试者的呼吸功能保持稳定，显示了非常优越的早期疗效”，John Moran博士，ProMetic首席医疗官说到。“另外值得注意的是，在我们的临床试验中，没有发生死亡；也没有严重的不良事件导致停用PBI-4050。同时，与其他IPF试验的结果相反，没有发现任何受试者的FVC下降10％或更多。在所有组中观察到的最频繁的不良事件是腹泻，但是在用PBI-4050单独治疗的受试者中，这比接受目前批准的用于治疗IPF的任一种已知的药物的组明显少得多因为他们的重要副作用”，Moran博士补充指出。
ProMetic总裁兼首席执行官Pierre Laurin表示：“这些积极的结果支持了我们打算在2017年第二季度开展的安慰剂对照，关键的2/3期IPF临床试验的理论和临床研究设计。我们期望看到PBI-4050单独或与商业上批准的一种IPF药物组合，在功效，安全性和耐受性方面继续优于目前的药物”。
前述研究结果与下面其他较大的3期临床研究之间的比较仅提供了一些关于PBI-4050对IPF患者潜在临床益处的临时指导(图1)。
图1 PBI-4050开放标签2期临床研究结果
特发性肺纤维化（IPF）
特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性，破坏性的并最终致命的疾病，其特征在于肺功能的逐渐下降。它是一种特殊类型的间质性肺病，其中肺的小气囊即“肺泡”逐渐被纤维化（瘢痕）组织所取代，并且是导致呼吸困难（气短）恶化的原因。 IPF通常与预后不良有关。使用术语“特发性”是因为肺纤维化的原因尚不清楚。 IPF通常发生在50岁至70岁的成年人，特别是那些有吸烟史的人群，男性更多地影响男性。 IPF在美国影响了大约13万人，每年诊断出约48,000个新病例。每年约有4万人死于IPF，与乳腺癌死亡人数相似。 IPF受试者的5年死亡率估计在50％至70％之间。纤维化是一个非常复杂的过程，持续的炎症导致重要器官失去功能，因为正常组织被纤维化瘢痕组织取代。
PBI-4050，靶点和MOA
PBI-4050是开发用于治疗特发性肺纤维化（IPF）的低分子量口服药物（图2）， 具有不错的安全性和有效性，在几项针对纤维化的动物体内实验中得到证实。迄今为止所产生的概念证据证实PBI-4050在包括肾脏，心脏，肺脏和肝脏的几个关键器官中的抗纤维化活性。
图2 PBI4050的分子结构(MW:206.3)
PBI-4050的分子靶点未见报道。 但Prometic Life Sciences 声称PBI-4050被设计用于调节炎症和纤维化（或疤痕）。 该药物通过降低促纤维化细胞因子（促进瘢痕形成的化学信号），纤维细胞分化和微成纤维细胞活化的水平来改善器官功能。
动物研究表明，PBI-4050能够成功地减少参与炎症和纤维化的蛋白质的数量。这些蛋白质包括：
转化生长因子1b（TGF-b1），负责细胞生长，分化和成熟。
结缔组织生长因子（CTGF），负责帮助TGF- b 1维持纤维化并增加细胞外基质产生。
白细胞介素家族的成员，如IL-23p19和IL-6，它们本质上都是促炎性的。
在迄今为止的概念证实研究中, PBI-4050表现出在肾，心脏，肺和肝中的抗纤维化活性。PBI4050在与IPF相关的药理作用上似乎与Pirfenidone非常相似，但其分子靶点未见报道或未知。 考虑到它的分子量为206.3，如果它在与Pirfenidone (MW:185.22)相同或部分相同的靶点上起作用，则不会令人惊讶。PBI4050与Pirfenidone的分子量几乎等同于阿司匹林 (MW: 180.16) ，很可能也像阿司匹林一样作用于多个靶点并起到多重药理作用。如果能确认这些靶点，将会大力提升我们对IPF致病机制和进展的理解和发现新的药物。
Pirfenidone（商用名：Esbriet，Pirespa）是一个在各种动物和细胞模型中表现出良好的抗纤维化和抗炎活性的口服小分子药物（图3）。 其分子靶标至今也尚未阐明。 Pirfenidone最初被鉴定为在动物模型中具有抗炎活性，可用作抗炎药物。 之后显示Pirfenidone在许多动物模型中减轻纤维化，包括肺，肝，心脏和肾脏的纤维化。 目前可获得的信息表明，Pirfenidone可能会影响多于一种药物靶点和转导途径。需要进一步的工作来更好地界定其作用机制。
图3 Pirfenidone的分子结构MW:185.22
PBI4050，Pamrevlumab，GLPG1690，Nintedanib和Pirfenidone
2015年10月16日，FDA同一天批准了罗氏的Pirfenidone和BI的多蛋白激酶抑制剂Nintedanib。Nintedanib和Pirfenidone被认为是改善疾病 （disease modifying）的药物，是目前以循证为基础的治疗指南所推荐的药物。 但它们只能将IPF进展减缓约50％左右，并且都不能用于重度IPF的患者。另外，Nintedanib不能用于肝功能障碍患者； 而Pirfenidone不能用于肾功能障碍患者。
Galapagos NV 研发的ATX抑制剂GLPG1690在特发性肺纤维化（IPF）患者中呈现积极结果。在12周治疗期间，肺的强制肺活量（FVC）保持稳定，而安慰剂组显示预期中的下降。项探索性，随机，双盲，安慰剂对照，每日一次口服GLPG1690临床研究， 该试验性药物 在23名IPF患者中服用了12周，其中17名接受GLPG1690，6名接受安慰剂。研究的主要目标是评估GLPG1690在IPF患者群体中的安全性，耐受性，药代动力学和药效学。次要目标包括肺功能评估，疾病生物标志物变化，FRI（Functional RespiratoryImaging, 呼吸功能成像）和生活质量。
在开始用GLPG1690治疗之前，先前使用Nintedanib或Pirfenidone的患者必须停药至少4周。在12周的时间内，接受GLPG1690治疗的患者FVC增加8 mL，安慰剂组患者FVC降低87 mL (平均值为基线)。安慰剂组FVC的这种减少符合IPF患者类似的第三方研究的预期。除了在12周的时间内肺功能的下降之外，更敏感的功能性呼吸成像（FRI）证实了GLPG1690组的疾病趋向稳定，而安慰剂组的疾病则继续恶化，有两个具体参数的差别达到统计学意义。
Pamrevlumab是由FibroGen开发的，专有的，用于抑制结缔组织生长因子(CTGF)的拥有全新机制的治疗性抗体。在一次临床II期研究的双盲，安慰剂对照部分，113名患者被随机分配（1：1），接受Pamrevlumab或安慰剂治疗48周。从基线到第48周, Pamrevlumab达到了强制肺活量的百分比预测值(forcedvital capacity percent predicted, FVC % predicted) 的主要功效终点并且在IPF患者中耐受性良好。Fibrogen 在啮齿类动物辐射诱导的肺纤维化模型中的比较了Pamrevlumab单药治疗与Pirfenidone或Nintedanib单药与组合使用的功效。数据表明：Pamrevlumab单药治疗表现出较低的肺密度，表明有较少的纤维化，且具有更强的进行性肺重塑抑制作用。但是，Pamrevlumab与Pirfenidone或Nintedanib的组合使用在统计学意义上并不优于Pamrevlumab单药治疗。
由于临床研究设计的原因，PBI4050与GLPG1690似更有可比性。二者在安全性，功效性和耐受性方面似乎也相差不大。笔者期待进一步的临床数据或可一分高下。
由于IPF发病的复杂性，与多种药物相组合使用的治疗方法可能是一个有效策略。所以很需要能够与这两个产品组合使用而提高治疗效果的药物。现有研究表明Nintedanib和Pirfenidone合用呈现出协同效应。现有的细胞研究表明GLPG1690（高选择性的Autotaxin抑制剂）与Nintedanib合用也似具有协同效应（详见“扩展阅读”）。
表1 PBI4050， Pemrevlumab，GLPG1690，Nintedanib
与Pirfenidone靶点之间的关系假设
表2 在细胞，动物或人体研究中，
两种IPF药物组合使用的潜在协同效应
关于协同作用，笔者的实用假设（working hypothesis）是：两个药物是否有协同作用是与该两个药物的靶点性质，作用机制和其所处在的信号转导和调控网络的相对位置密切相关。 这也说明，盲目的试验组合两种或多种药物并不能高效地发现有效的组合，因为可能的组合随着可以组合的药物数量急剧增加。
我们应当在充分理解和评估相关靶点的性质，其作用机制和所处在的信号转导和调控网络的相对位置的基础上，理性地选择可能有效的药物组合。 我们也需要在生物系统，至少是组织和器官，的层次上更深入地了解发病机制和导致疾病发生和推动其进展的关键分子机制和药物作用机制。
总结与前瞻
目前看来, 与PBI4050相关的研究文献较少或比较难于找到。因此, 对该药物的关注度似乎也不高。其临床和市场前景也很不明朗。 另一方面, 治疗IPF的更好的新药仍然是需要的。笔者期待PBI-4050的关键2/3期临床研究早日发布好消息, 给患者提供新的选择。相信随着我们对IPF的基础生物学和发病机制的理解, 以及新靶点和新药物的发现和验证, 今后10-15年内对这类疾病的治疗预计会有巨大进步。
参考文献
1. Richeldi L, et al. “Efficacy and Safety of Nintedanib in IdiopathicPulmonary Fibrosis”, N Engl J Med. 2014; published online on May 18; DOI:10.1056/NEJMoa1402584
2.Wollin L, et al. Antifibrotic and Anti-inflammatory Activity of theTyrosine Kinase Inhibitor Nintedanib in Experimental Models of Lung Fibrosis. JPharmacol Exp Ther 2014; 349:209–220.
3.Fernández Pérez E, et al. Incidence, prevalence, and clinicalcourse of idiopathic pulmonary fibrosis: a population-based study. Chest. 2010;137:129-37.
4.Noble PW et al. “Pirfenidone for idiopathic pulmonary fibrosis:analysis of pooled data from three multinational phase 3 trials” Eur Respir J 2016; 47: 243–253
5.Schaefer CJ et al. Antifibrotic activities of pirfenidone in animalmodels. Eur Respir Rev 2011;20: 85–97.
6.Esther SK, Gillian MK. Pirfenidone: A review of its use in idiopathicpulmonary fibrosis. Drugs. 2015; 75:219–30.
7.Tager, AM, “Autotaxin Emerges as a Therapeutic Target forIdiopathic Pulmonary Fibrosis, Limiting Fibrosis by Limiting LysophosphatidicAcid Synthesis”, Am J Respir Cell Mol Biol. 2012 47(5): 563–565
8.Xu MY, et al. “Lysophosphatidic acid induces alphavbeta6integrin-mediated TGF-beta activation via the LPA2 receptor and the small Gprotein G alpha(q)”. Am J Pathol 2009; 174: 1264–1279
9.Emo J, et al. “LPA2 is a negative regulator of both dendritic cellactivation and murine models of allergic lung inflammation”. J Immunol 2012;188:3784–3790
10.Sara Knowlden et al, “The Autotaxin–LPA Axis Emerges as a NovelRegulator of Lymphocyte Homing and Inflammation, J Immunol. 2014 Feb 1; 192(3):851–857
11.Bain G et al, “Selective Inhibition of Autotaxin Is Efficacious inMouse Models of Liver Fibrosis”, Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics, 2017, 360 (1) 1-13; DOI: https://doi.org/10.1124/jpet.116.237156
12.Coornaert et al (2017) Autotaxin Inhibitor GLPG1690 AffectsTGFβ-induced Production of the Pro-Fibrotic Mediators CTGF, IL-6 and ET-1 inFibroblasts http://www.glpg.com/docs/view/596473742628e-en
13.Chen CC, et al, "Functions and mechanisms of action of CCNmatricellular proteins". Int. J. Biochem. Cell Biol. 41 (4): 771–83 (2009)
14.Lipson KE, et al, “CTGF is a central mediator of tissue remodelingand fibrosis and its inhibition can reverse the process of fibrosis”,Fibrogenesis & Tissue Repair 5(Suppl1):S24 (2012) http://www.fibrogenesis.com/content/5/S1/S24
15.Mori T, et al: Role and interaction of connective tissue growthfactor with transforming growth factor-beta in persistent fibrosis: A mousefibrosis model. J Cell Physiol 1999, 181:153-159.
16.Paradis V, et al: Expression of connective tissue growth factor inexperimental rat and human liver fibrosis. Hepatology 1999, 30:968-976.
17.Langsetmo I, et al: Anti-CTGF human antibody therapy with FG-3019prevents and reverses diabetes induced cardiovascular complications instreptozotocin (STZ) treated rats. Diabetes 2006, 55(Suppl 1):A122.
18.Huber PE, et al, Lipson KE: Reversal Of Established Fibrosis ByTreatment With The Anti-CTGF Monoclonal Antibody FG-3019 In A Murine Model OfRadiation-Induced Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2010,181:A1054.
19.Inoki I, et al: Connective tissue growth factor binds vascularendothelial growth factor (VEGF) and inhibits VEGF-induced angiogenesis. FASEBJ 2002, 16:219-221.
20.Y. Shi and J. Massagué, “Mechanisms of TGF-β signaling from cellmembrane to the nucleus,” Cell, vol. 113, no. 6, pp. 685–700, 2003.
21.Coornaert et al (2017) Autotaxin Inhibitor GLPG1690 AffectsTGFβ-induced Production of the Pro-Fibrotic Mediators CTGF, IL-6 and ET-1 inFibroblasts http://www.glpg.com/docs/view/596473742628e-en
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