第67届美国心脏病学会年会（ACC 2018）首日，最新临床试验会场ODYSSEY研究结果的发布可以称得上是最大的亮点，吸引了来自全世界参会者的关注。该研究证实，在服用高强度他汀治疗情况下，胆固醇水平仍高的急性冠脉综合征（ACS）患者中，PCSK9抑制剂alirocumab可使主要不良心血管事件（MACE）发生风险较安慰剂降低15%，且胆固醇水平偏高的患者获益尤为明显。

ODYSSEY OUTCOMES研究背景

ACS后患者即使已经接受循证的预防治疗，仍然会存在较高的残留风险，该风险部分与LDL-C水平有关。既往研究证实，他汀治疗与安慰剂相比、高强度他汀与中等强度他汀相比、他汀基础上加用依折麦布与加用安慰剂相比，可通过降低LDL-C水平来降低残留风险。

alirocumab作为一种全人源PSCK9单克隆抗体，可显著并持续降低LDL-C和其他致动脉粥样硬化性脂蛋白水平，已有研究显示alirocumab安全且耐受性良好。

ODYSSEY OUTCOMES研究设计

ODYSSEY OUTCOMES研究的主要入选标准为：年龄≥40岁；随机化前1~12个月发生过ACS，急性心肌梗死（AMI）或不稳定型心绞痛；接受高强度他汀治疗，如阿托伐他汀40~80 mg/d或瑞舒伐他汀20~40 mg/d或其中一种他汀的最大耐受剂量治疗≥2周；血脂未得到充分控制，如LDL-C≥70 mg/dl或非HDL-C≥100 mg/dl或ApoB≥80 mg/dl。该研究的目的在于，在强化或最大耐受剂量他汀治疗下致动脉粥样硬化性脂蛋白水平仍较高且近期发生ACS的患者中，比较alirocumab与安慰剂相比对心血管疾病患者致死率和致残率的影响。研究的主要有效性终点为首次发生冠心病死亡、非致死性MI、致死性或非致死性缺血性卒中或需要住院的不稳定型心绞痛，安全性终点为不良事件和实验室评估。

受试者被随机分配接受alirocumab或安慰剂治疗，研究者通过盲法滴定alirocumab（75 mg或150 mg，每2周注射一次）或盲法改为安慰剂使尽可能多的患者LDL-C处于靶目标范围（25~50 mg/dl）内，并尽量减少低于靶目标的情况（LDL-C＜15 mg/dl为低于靶目标），15~25 mg/dl为可接受范围。

ODYSSEY OUTCOMES研究结果

2012年11月2日至2017年11月11日，共有来自57个国家1315个中心的18,924例患者接受随机化分组，其中中国有614例患者入组，中位随访2.8年，共有1955例患者发生主要终点，726例患者死亡（Figure 1）。两组基线人口统计学特征为高血压、糖尿病、吸烟和既往有MI史等特点，从ACS至随机化的中位时间，ACS类型，因索引ACS接受血运重建的比例，基线血脂特征和降脂治疗以及ACS后指南推荐的药物治疗等均无显著差异。

Figure 1

ODYSSEY OUTCOMES研究主要流程

意向治疗和实际治疗分析均显示，alirocumab较安慰剂显著降低LDL-C水平，4个月时实际治疗分析中alirocumab组LDL-C降幅可达62.7%（Figure 2）。与安慰剂组相比，alirocumab组主要终点MACE风险显著降低15%（P = 0.0003，Figure 3），且除CHD死亡外，主要终点各组分风险均显著降低（Figure 4）。alirocumab组主要的次级有效性终点如CHD事件，主要CHD事件，CV事件，全因死亡，以及死亡、MI和缺血性卒中等风险均显著降低。在各预先设定的亚组中，alirocumab主要终点一致获益。事后分析提示，基线LDL-C水平最高的亚组（≥100 mg/dl）获益最为显著，alirocumab较安慰剂使MACE风险降低24%，全因死亡风险降低29%。

Figure 2

alirocumab显著并持续降低LDL-C水平

Figure 3

alirocumab较安慰剂显著降低MACE风险

Figure 4

ODYSSEY OUTCOMES研究主要有效性终点及其组分结果

安全性终点方面，alirocumab组除注射局部反应略有增加外，不良反应事件等与安慰剂组相比无显著差异。

总之，在近期发生ACS的患者中，与安慰剂相比，以LDL-C 25~50 mg/dl为靶目标的alirocumab 治疗可降低MACE、MI和缺血性卒中风险，与全因死亡率降低有关，整个研究期间安全且耐受性良好。

ODYSSEY OUTCOMES研究意义及未来

ODYSSEY OUTCOMES研究是探讨PCSK9抑制剂降低LDL能否转化为心血管终点改善的第二大随机试验，是首个证明PCSK9抑制剂与死亡率获益相关的研究。该研究联合主席Philippe Gabriel Steg表示，如此强有力的干预仍然如此安全，尤其值得关注；鉴于LDL-C水平最高的患者疗效更明显，因此认为这类患者是该治疗的最适宜人群。

PCSK9抑制剂治疗费用高昂，且通常不为保险所覆盖，其成本效益也是临床医生和患者的重要关注点。未来，研究者将利用ODYSSEY OUTCOMES研究数据评估alirocumab的成本效益，且将继续随访患者，至长达10年，以确定停用该药物后获益是否持续存在。

--报道由中国心血管健康联盟与“门诊新视野”共同发布

-END-