崇祯十四年（1642年）正月，李自成陷洛阳，杀福王朱常洵。二月初四，张献忠驰三百里出四川，奇袭襄阳，杀襄王朱翊铭，朝野震惊。杨嗣昌追剿农民起义失败，忧惧交加，旧病复发，病入膏肓。《怀陵流寇始终录》载：“嗣昌闻襄阳破，遂不复食。及闻李自成陷洛阳，于是抚膺大恸曰：无面目见上。伏毒死焉。”另有说其自缢而亡。崇祯帝叹息：“自杨嗣昌殁，无复有能督师平贼者。”杨嗣昌和卢象升两位军事天才，都忠心耿耿于明朝，但在“战和”问题上产生不合，尤其杨嗣昌以私废公，自毁长城，最后双双殒命，致使民族遭难，憾莫大焉！