二十世纪30年代初，美国的波音247、道格拉斯DC-2、DC-3等旅客运输机相继投入使用，航空运输事业进入了新的时代。寇蒂斯公司于1936年开始研制，与DC-3竞争的高性能双发运输机CW-20，首架原型机于1940年3月26日首飞。

C-46运输机是由一种商用高空客机设计转变而来的运输机，在二战时期它以“R5C”的型号，被美国陆军航空队、美国海军和美国海军陆战队用于军事运输，它也被驾驶过它的人称为“鲸鱼”或“柯蒂斯灾难”“水管工的噩梦”。特别在航空运输司令部机组成员中，它被称为“飞行棺材”。

和当时的C-47运输机相比，C-46飞机的“胃口”大得惊人，它甚至能装下整辆吉普车、整艘小型巡逻艇，但也可以配置成可载运40名乘客，尤其是运送不可拆卸的大型部件，如飞机发动机、发电机、医疗设备等，需要2架C-47飞机运输的物资，往往一架C-46飞机就能运走，这使它成为军队的理想飞机。

事实上，由于它具有更高的载重能力，并且可以比C-47（DC-3）飞得更高、速度更快。C-46与类似的道格拉斯C-47空中火车扮演着相似的角色，但未像后者那样得到普遍的生产，不过这不影响它成为一种完美的飞机，C-46遍布二战的各个战区，但在亚洲使用得最多并且效果最好。

相比其他机种 C-46通常用来建立，和保持中国和印度之间的空中生命线：喜马拉雅山的“驼峰”航线。C-46最出风头的时期就是在二战中飞驼峰航线，第二次世界大战的太平洋战争爆发后，日军为了迫使重庆国民政府投降，对香港和仰光实行轰炸，接着又切断了滇缅公路，使大量的援华物资无法运进中国。

面对如此严峻的局势，为保证二战亚洲战场上对日作战的军备物资，中美两国决定联合开辟新的国际运输线，于是诞生了举世闻名的“驼峰”航线。从喜马拉雅山的最东部从北往南飞，最高峰海拔6705.6米，超过了当时大多数飞机的最高巡航高度。

C-46很快被分配到“中国-缅甸-印度”战区，“寇蒂斯”C-46于1943年4月起开始执行驼峰航线飞行，是一种比以往任何一种双发运输机，飞得都快都高的涡轮增压双引擎飞机，且载荷也比C-47及C-87高， 装备C-46之后航线的空运吨数明显提高，于1943年12月达到12,594吨，运量在1944-45年间继续攀升，于1945年七月达到历史最高值。

C-46飞机成为穿越喜马拉雅山脉，从印度空运物资到中国的“驼峰”飞行的主力飞机，发挥了极其重要作用。

二战结束后，剩余C-46中的很少一部分，被用于其原始设计用途——客运，大部分剩余的C-47与C-46很快占据了主要的货运市场，该机型做为二线角色为美国空军服务到1968年，

然而在北极及边远地区C-46一直服役到21世纪。它们因经历过重要战役的洗礼，有3架收藏于中国航空博物馆，被列为国家重要文物，当年的“驼峰”飞行员们经常从国外来到中国航空博物馆，在这些C-46型飞机前面 追忆他们往日的战斗经历。