慢性复发性多病灶性骨髓炎的诊疗进展|163

文章来源：
骨科临床与研究杂志2017年第2卷第3期
文章作者：
胡巍然余斌
作者单位：
南方医科大学南方医院创伤骨科

慢性复发性多病灶性骨髓炎 (chronic recurrent multifocal osteomyelitis, CRMO)，也叫慢性无菌性骨髓炎，是一种以复发性的全身多处炎症性骨痛为特点的疾病。目前CRMO被认为是一种自身炎症性疾病(auto-inflammatory disease)，且常常与牛皮癣(psoriasis)及克罗恩病(Crohn disease)等伴发[1]。作为一种发病率较低的疾病，许多临床医生对该病还缺乏认识，往往在临床诊疗过程中造成误诊。本文将回顾国外有关病例报道，并从流行病学、发病机制、临床表现、实验室检查、影像学表现、诊断以及治疗方面展开综述。

一、流行病学

CRMO 于1972年被Giedon[2]首次报道，至今我国仅有少量病例报道。该病是一种发病率较低的疾病，有国外报道发病率约为(1～2)/106(www.Orphanet.net)。根据国外报道的病例，大部分患者年龄在10岁左右[3]，女性发病率明显高于男性(有统计报道为2 ∶1)[4-6]。

二、发病机制

CRMO的发病机制目前尚不明确[7]。根据Edmonton分类方案[8]，CRMO可归类为幼年特发性关节炎或青少年脊柱关节病。因为本病常与银屑病(psoriasis)、克罗恩病(Crohn disease)和骶髂关节炎(sacroiliac arthritis)伴发，一些学者认为本病可以归为脊柱与关节疾病谱[9]。CRMO可以进展为脊柱关节病(spinal arthropathy)，而炎症可能只是骨骼损伤的起点。然而这同样存在与事实不一致的地方，比如缺乏与强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis)易感基因HAL-B27的相关性[10]。此外，CRMO的一些临床特征和SAPHO (synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis and osteitis) 综合征具有高度一致性，已经有学者提出CRMO只是SAPHO综合征的一种表现形式 [11]。

最近的研究证据表明，CRMO是一种自身感染性的疾病，原因如下：第一，CRMO拥有与自身感染性疾病类似的临床特征。2006年，McGonagle和McDermott[9]提出将单纯的自身感染性疾病和自身免疫性疾病联系起来，处于这两者之间的疾病可能同时具有自身免疫性疾病和自身感染性疾病的特点：比如大部分患者表现为脊柱关节病变合并牛皮癣等；第二，CRMO已经多次被报道并发Sweet综合征和克罗恩病[12-13]；第三，很多病例报道还阐释了遗传学组分，比如在一些家庭中未患病的父母生出了患病的幼儿，这说明CRMO有可能是常染色体隐性遗传[14]。同时组织病理学研究表明CRMO和自身感染性疾病相关，比如早期感染过程中常见到中性粒细胞及巨噬细胞的浸润，以及骨质的溶解[10]。

在2002年，有学者报道在D18S60微卫星多态性的等位基因(166pb) 和CRMO 之间存在相关性 [14]。该多态性等位基因位于人的第18号染色体。有学者对该等位基因突变的患者进行检查发现，27例患者中检测出了11例患者均确诊为CRMO[15]。2005年Ferguson等[16]鉴定出该基因与Majeed综合征相关，Majeed综合征是一种常染色体隐性遗传病，常表现为重度的CRMO和贫血。

三、临床表现

大部分患者从出现症状到确诊的平均时间为18个月[17]。最主要的特征为累计长骨骨骺及干骺端的骨痛。主要的发病部位为胫骨、股骨、骨盆、锁骨及脊柱[17-18]。患者在发病过程中可能会伴有发热。部分患者同时伴发骨关节之外的症状，例如牛皮癣、掌趾的脓疱疮、克罗恩病及痤疮等[18-20]。

四、实验室检查

在CRMO发病期间，约2/3的患者会出现全身炎症反应，甚至炎症各项指标升高，这些指标包括白细胞、血沉(ESR)和C反应蛋白等[3]，而且往往只是中等程度的增高[3]，但这些指标并不能特异性诊断CRMO，只能结合临床做出诊断。

五、影像学检查

影像学检查发现全身多处病灶的现象往往特异性提示CRMO，但是各种检查手段特异性还有待验证，目前，全身MRI、PET/CT被认为是特异性最高的影像学检查手段[20]。

X线检查是首选检查手段，对于CRMO，最早的影像学改变往往位于干骺端，然后病灶出会出现溶骨、骨硬化，一般不会出现骨膜反应。但是X线检查结果的特异性较低，尤其是当病灶为单个的时候，常难以与骨肿瘤、骨髓炎及朗格汉斯细胞增多症等疾病进行区别[12]。同时X线对早期炎症反应经常出现阴性结果，只有当炎症发展到一定程度，出现溶骨及骨膜硬化时才能提示，对早期疾病的诊断价值有限。

全身骨扫描可以提示全身多处的病灶情况，避免了X线检查容易出现漏诊的情况[22]。骨扫描中早吸收提示炎症反应，而晚吸收则提示骨硬化[23]。但是由于本病的好发人群及发病的部位容易在影像学上产生重叠，因此会影响疾病诊断的准确性。同时青少年长时间暴露于辐射中会对生长发育造成影响[24]。

全身MRI是一种比骨扫描特异性更强的检查，炎症病灶的MRI显示出T1相的低信号及T2相的高信号[25]，全身MRI检查可以在炎症早期即可发现病灶，并且可以明确区分干骺端生长和炎症。但是全身MRI检查价格昂贵及耗时较多，这也是其难以在临床上推广的原因。

PET/CT在临床上的应用，为CRMO的诊断提供了一种新方法。PET/CT可以在影像学上特异提示活跃的病灶，以及区分不活跃病灶和肿瘤。但是，一方面价格昂贵限制了PET/CT在临床上的大规模应用，另一方面，目前仍然缺乏大样本数据对PET/CT诊断CRMO的特异性进行检验[26]。

六、组织病理学检查

当患者出现全身多发症状的时候组织病理学检查一般是不必要的。但是，当患者表现为单一病灶，且通过临床表现及影像学检查结果都无法明确诊断的时候，应当做组织活检[27]。

CRMO病灶处的组织学表现为非特异性的炎症反应，一般包括中性粒细胞、巨噬细胞及淋巴细胞的浸润[28]，光学显微镜下难以与感染性骨髓炎进行区别，且无法区分疾病是急性、亚急性还是慢性。因此，组织病理学检查的目的主要是鉴别炎症与肿瘤。

七、诊断标准

CRMO由于起病隐匿，临床及影像学表现又无特异性改变，导致在临床上常常出现误诊和漏诊。由于病例报道数量较少，至今还没有统一的诊疗流程。Iyer等[29]根据其个人的临床经验及既往的病例报道总结出CRMO的诊断及排除标准：①细菌培养阴性，抗生素治疗无效；②没有脓肿、瘘管及死骨形成；③X线表现与亚急性及慢性骨髓炎类似；④发病位置较罕见，例如发生于锁骨、骨盆及脊柱；⑤没有同亚急性、慢性骨髓炎以及其他疾病类似的实验室表现；⑥较长的病程(>6个月)和全身多处反复性发作性疼痛；⑦伴有关节外病变，如牛皮癣、粉刺和克罗恩病等。

八、治疗

目前，CRMO的治疗并没有标准化的方案，但是在临床实践中取得了一些共识。非甾体抗炎药(NSAIDs)被推荐为一线用药[30]，用于急性期或者维持治疗阶段。从临床疗效来看，NSAIDs无疑是有效的。5例使用吲哚美辛治疗的CRMO患者，经过5年的临床随访，临床症状都得到完全缓解，影像学检查未提示疾病出现反复[31]。同时，在一种NSAIDs治疗无效的时候，应当考虑使用其他种类NSAIDs继续治疗，在药物的选择方面因人而异。

当NSAIDs治疗无效的时候，目前临床上还有一些经验性的用药，如阿奇霉素、干扰素、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、静脉注射免疫球蛋白和秋水仙碱等[3-6]。有文献报道糖皮质激素也可作为CRMO的治疗用药[32]，但是应当限制使用的剂量和时间，考虑到糖皮质激素的副作用以及CRMO好发人群的特点，对糖皮质激素的应用必须是慎重的。

二磷酸盐类药物的应用首次在2004年被报道[33]，静脉注射二磷酸盐48 h之后，9例患者症状得到了明显缓解。但是二磷酸盐的使用仍存在诸多问题，例如使用的剂量以及间隔给药的时间等。有关潜在损害仍然需要进一步评估，有研究报道在停止使用二磷酸盐8年后仍能从患者的尿液中检测出二磷酸盐代谢物[34]。目前临床上治疗CRMO使用二磷酸盐的剂量仍然是参考治疗成骨不全的使用剂量，1 g/(kg·d)连用3 d[35]。

对一些产生耐药的CRMO患者，有研究者应用了肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF -α)拮抗剂并取得了良好的效果[36]。对于NSAIDs或者二磷酸盐治疗失败的患者而言，TNF-α拮抗剂提供了另一种治疗的选择。

在外科治疗方面，对CRMO患者一般不考虑采用手术治疗方式，单纯的清创往往不能取得良好的疗效。因慢性炎症导致骨骼畸形，如双下肢不等长，或者因骨骼畸形导致外观改变，这种情况下需要采用外科手术治疗方法。

在疾病治疗的最新进展方面， 2016年Dietzel等[37]运用小剂量放射治疗治愈了1例CRMO患者。他们使用CT扫描定位病灶，然后实行三维适形技术进行放射治疗，共进行了2个疗程，2个疗程之间间隔6周。每个疗程包含6次放射治疗(分2周执行，每周进行3次放射治疗)，每次治疗的放射剂量为0.5 Gy，治疗的总剂量为6 Gy。经过放射治疗后21个月的随访，患者骨髓炎的症状得到缓解。

九、总结

CRMO病例在我国报道较少，相对于细菌性骨髓炎的8/105的发病率，其发病率无疑较低。但是，由于我国人口基数大，其绝对数量并不容忽视。临床上由于缺乏对该病的认识往往会导致误诊和漏诊[7]，临床医生的认识不足往往导致疾病的反复以及病程的迁移。因此，对CRMO的认识亟待提高，尤其是在临床上出现抗生素治疗无效的骨髓炎患者应考虑CRMO的可能性。当然，由于病例报道数量不足，对于CRMO的治疗方案还没有统一的标准，还需要相关大样本研究以对CRMO有更深入的了解。

参考文献：（略）

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