胃泌素释放肽前体异常升高，肺癌or神经鞘瘤|163

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习静

甘肃医学院附属医院检验中心

前言

近年来，肿瘤标志物可谓出尽了风头，它在肿瘤的诊断、判断预后和评价治疗等方面具有较高的应用价值，然而其特异性相对较低的缺点也不容忽视。近日，我院一例疑似“肺癌”的“神经鞘瘤”在笔者不懈的追踪下原形毕露。

肺癌主要分为非小细胞肺癌（non-smallcell lung cancer, NSCLC）和小细胞肺癌（smallcell lung cancer,SCLC），其中NSCLC占所有新发肺癌病例的80%左右，SCLC占20%左右，但SCLC不同于NSCLC，其具有神经内分泌分化、较高肿瘤生长速度和较早转移[1-2]等特点。虽然，活检是肺癌组织学鉴别诊断的金标准，但许多SCLC存在于粘膜下层，组织精确取样存在困难，所以活检无法帮助疾病早期发现[3]，大部分患者一经发现即为晚期,而此时血液样本中肺癌肿瘤标志物的分析诊断相对于组织学诊断更具优势，如创伤小、发现早期SCLC、提高患者生存率等。目前用于诊断SCLC最有价值的为神经元特异性烯醇化酶（NSE）和胃泌素释放肽前体（ProGRP）。其中，ProGRP检测稳定性较好，其结果在NSCLC、良性疾病或者其他肿瘤（除肾脏疾病、肺的MCT和NET）患者浓度较低，但在SCLC时浓度异常升高，因此它能很好地鉴别NSCLC及SCLC。有报道称仅发现来自肺或者原发灶未知的NET水平升[4],ProGRP可能还是定位原发部位未知NET的有效诊断工具[5]。

案例经过

患者，女，53岁，因背部疼痛就诊于当地卫生院，诊断为慢性胆囊炎，对症治疗半月余，症状并未改善，随即转至我院，我院医生以背部疼痛收至我院骨科。主治医生行X线、超声学、心电图、及血尿常规、生化全项及肿瘤全项等检查。患者检验检结果除了ProGRP升高近一倍之外，没有发现其他明显异常结果，其他影像学检查也未提示实质性病变。

临床分析

综合各种检查分析，患者背部疼痛是否与升高的ProGRP有关呢？引起ProGRP升高的原因又是什么呢？首先ProGRP是诊断SCLC比较灵敏和特异的标志物，在早期即可发现，可用于高危小细胞肺癌的筛查。笔者快速回忆了理论知识并进一步咨询了资深的同事，升高幅度不大，认为可能是由于误差或其他患者自身的影响因素导致。比如正常人群在正常组织或良性病变中同样可以产生；血液标本储存不当;药物使用如胸腺肽、狂犬疫苗等生物制剂；还有一些特殊情况，例如喝酒、睡眠不好，或者过频进食补品等。

为排除误差，笔者对标本、质控、仪器、试剂等各个方面进行了核查和校准，在排除误差的可能性后，笔者又询问了患者的家属，进一步否定了药物使用、过度进补等因素，最后考虑到许多肿瘤标志物都缺乏特异性，肿瘤诊断不能单独依靠标志物检查，单次标志物升高意义并不大，只有动态持续升高才有意义。建议医生行CT、MRI等检查。于是该患者又进行了CT检查，结果显示如下：

通过CT检查并没有发现有关小细胞肺癌等相关的病变，又行MRI检查，结果显示：

通过MRI检查，发现占位性病变，考虑神经源性肿瘤。

随后患者转至我院神经外科，于5月中旬确诊为：神经鞘瘤并进行手术治疗，病理检查结果为：

病理诊断结果支持神经鞘瘤。

案例分析

ProGRP是诊断小细胞肺癌的标志物，但是通过影像学检查及病理检查确诊并未发现小细胞肺癌，而是发现了神经鞘瘤，那么，引起ProGRP升高的原因除了小细胞肺癌还有哪些呢？带着这个疑问笔者进一步对ProGRP进行了探讨：

胃泌素释放肽（GRP）是一种胃肠激素，主要刺激胃的G细胞分泌胃泌素，参与平滑肌的收缩和促进细胞间的相互作用，是机体重要的调节分子之一，与许多生理功能、病理状态相关，其信号肽解离为GRP和ProGRP。其中GRP是正常人脑、胃的神经纤维以及胎儿肺的神经内分泌组织分泌的激素，成人的分泌水平很低。SCLC患者往往分泌和表达高水平的GRP，刺激肿瘤细胞的生长，但其半衰期短，稳定性差，难以检测。相对而言，ProGRP存在于非胃窦组织、脑和肺等的神经内分泌细胞中，且能在血液中稳定表达，可反映GRP的水平，可见它是一种与神经内分泌源组织和肿瘤有关的分子，水平升高见于多种神经内分泌源肿瘤。

经过对相关报道的归纳，ProGRP可在以下情况异常表达：

良性疾病

ProGRP可轻度升高，常<80pg/mL。其中肾功能不全是导致其升高的唯一原因。

其他肿瘤

不伴随肾功能不全的其他恶性肿瘤患者也可出现ProGRP浓度轻度升高，但其浓度常常<100pg/mL。

神经内分泌肿瘤

ProGRP在分化良好的神经内分泌肿瘤中浓度升高常提示原发性肿瘤并且生存几率较低。

肺癌

ProGRP是小细胞肺癌特异性的肿瘤标志物，但其水平升高还可见于一小部分非小细胞肺癌病人，但其浓度明显低于小细胞肺癌病人。ProGRP血清浓度与肿瘤浸润程度有关，有资料报道，当ProGRP＞150pg/ml时提示小细胞肺癌的可能性>93%。

鉴别肺癌

ProGRP对鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌非常有帮助。Molina教授等[6]的一项研究显示，肺腺癌患者血清CA153和CEA水平显著升高，SCC和CYFRA21-1在肺鳞癌患者中升高更明显；而小细胞肺癌（SCLC）患者的血清胃泌素释放肽前体（ProGRP）和NSE明显增高。

肺癌疗效预测和治疗监测

一项纳入189例SCLC患者的来自4个国家5个中心ElecsysProGRP多中心评估研究数据口头报道[7]，ProGRP自基线水平下降60%时，判断患者第二周期后出现疾病的进展的敏感性可达93.8%；使用连续两个化疗周期的ProGRP变化值，则预测患者疗效的价值进一步增强；此外该研究还使用患者第一、第二化疗周期ProGRP变化值，建立了预测患者疾病进展的模型：如果患者化疗第一周期后ProGRP下降超过25%，并且第二化疗周期后ProGRP保持稳定或出现任意下降，那么此时经CT证实的患者疾病进展的可能性几乎为零。该研究提示ProGRP是SCLC患者治疗监测的可靠指标，可以帮助减少患者CT检测的需要，既节约了经济成本又避免了资源浪费。

总结

由于该患者ProGRP轻度升高，容易让我们医务人员漏诊，从而让鞘瘤悄悄溜走，所以我们一定要重视肿瘤标志物水平轻度升高幅度的情况，应该进一步探讨其升高的原因，避免被医务人员及家属误认为是良性病变的一过性升高而忽略了神经内分泌肿瘤，从而错过了最佳的手术时间。

总之，对于肿瘤标志物初次检验结果升高而未见任何异常的体检人群，一定要综合考虑并建议定期复查，若复查结果为阴性，可能为良性疾病或者其他原因引起的一过性升高。若连续三次检查呈现持续升高，应引起高度重视，仔细询问病史及体格检查、影像学检查等。因此，肿瘤标志物应该合理应用、动态监测、联合检测，理性分析，这样才更有利于肿瘤的预防和治疗，进一步提高患者的生存率和生活质量。

李宏科主任评语该病例情况属实，通过该病人发现，胃泌素释放肽前体（ProGRP）与神经鞘瘤高度相关，有关报道少。虽然，NSE和ProGRP被推荐为SCLC肿瘤标志物，但临床诊断的特异性和敏感性受一定的条件限制。随着实验医学的发展，病历资料的积累，临床对检验的依赖，诊断需求的增加、准确率的提高，建议临床疑是神经内分泌疾病的患者，进一步检测ProGRP，提高临床对该类疾病诊断的准确率，充分发挥实验检测项目的临床诊断价值，更好的服务于临床及患者。

李宏科主任技师，先后参与完成《血浆NT-proBNP对新生儿窒息后心力衰竭诊断价值的临床研究》、《微量铁盐培养基分离空肠弯曲菌在临床及教学中的研究》、《早产儿血液真菌感染细菌培养结果与药敏及免疫功能的相关性研究》、《孕期六项结合CDFI对孕妇及胎儿健康隐患的临床研究》等课题，发表《B型脑钠肽与N端脑钠肽前体在新生儿窒息后心力衰竭辅助诊断中的比较》、《改良TTC—沙氏培养基分离鉴定真菌在临床及教学中的研究》、《微量铁盐培养基分离空肠弯曲菌的效果研究》等30余篇论文。

参考文献：

1. Nisman B,Biran H,Ramu N,etal.The diagnostic and prognostic value of ProGRP in lung cancer.Anticancer Res 2009;29:4827-32.

2. Kalemkerian GP,Akerley W,Bogner P,etal.Treatment of nonsmall cell lung cancer(NSCLC).J Thorac Dis 2013;5:S389-96.

3. Harmsma M,Schuttle B,Ramaekers FC.Serum markers in small cell lung cancer:opportunities for improvement Biophys Acta 1836;2013:255-72.

4. Korse CM,Taal BG,Bonfrer JM,Vincent A,etal.An elevated progastrin-releasing peptide level in patients with well-differentiated neuroendo-crine tumours indicates a primary tumour in the lung and predicts a shorter survival.Ann Oncol 2011;22:2625-30.

5. Catharina M,KORSE,etal.Multicenter evaluation of a new progastrin-releasing peptide(ProGRP) immunoassay across Europe and China.2017;20(8):568-577.

6.Molina R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193(4):427-37.

7.WCLC2016-Abstract Book http://wclc2016.iaslc.org/.

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编辑：徐少卿审校：陈雪礼

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