文/王威
一个弃婴案例
上个月，有同事转发了某微信群里的消息：某福利院送来了一个3个月的弃婴，孩子包袱里有纸条：戊二酸血症1型，求好心人收养。孩子尚无任何症状，只是筛查发现了问题。群里有医生指出这个病可以防治，费用也不贵，没有合并症的话每月几百元就能健康成长。可能由于家长并不知道这一情况，也可能是由于接收到了不准确的消息，把孩子扔了。
这个案例引发了群里专业人士的讨论，话题自然而然聊到了近年来很火的新生儿基因检测上。医生们普遍表示出对这一应用的担忧：应先建立治疗和保障方法，再普及筛查。也有医生指出：如果新生儿基因筛查在中国这块土地上导致了更多的孩子被遗弃，更多的家庭破碎，这不是惠民工程。是“作恶”，无论最初的“理由”多么“伟大而高尚”。
的确，近几年类似这类弃婴的新闻报道屡见报端。每每看到这样的新闻与讨论，都让我万分紧张，这其中既有作为老百姓的不忍，更有作为基因组科技工作者的不安，总是担心我们或者其他第三方检测机构哪里没有做好，而让受检者做出了错误的选择。
查阅已有的报道，我国儿童被遗弃大致有以下情况：孩子有生理缺陷，这是引发弃婴事件的第一大原因；“重男轻女”等思想也是一个原因。根据2010年的一份资料，保守统计中国每年大约有10万名儿童被遗弃，大多为残疾儿童或女童。再有就是相关教育的薄弱与缺失，有报导显示城市流动人群和青少年正成为非婚生育乃至弃婴问题的两大高发群体。
作为一名基因科技工作者，我对上述第一种情况更加敏感。这种如临深渊，如履薄冰的感觉，从开始从事这一行业以来，就一直如影随形，挥之不去。上文提到的戊二酸血症1型就属于出生缺陷疾病，具体说是一种罕见的遗传代谢性疾病 (一组导致出生缺陷的重要疾病，部分疾病存在治疗手段，可通过干预、治疗获得良好的生存质量。在新生儿阶段尽早筛查与诊治，是疾病治疗、改善预后的关键)。目前，部分医学检测机构已经将这一疾病纳入新生儿遗传代谢病筛查范围，采用串联质谱技术对新生儿足跟血即可进行检测。
从微信群里的信息看，很难说上述患儿一定接受了基因检测，因为这种病通过代谢物分析也可以被发现。很多临床人士之所以对新生儿基因检测表示出强烈担心，我想与这一新型技术的自身特点以及缺乏相应检测预防体系有关。我本人完全能够理解，也谢谢医生朋友针对基因组测序新技术应用给出的善意提醒与建议。
新生儿疾病筛查
新生儿筛查属于国家出生缺陷三级防控的一个环节，即在新生儿刚出生的数天内对某些疾病进行检测, 以便早日发现疾病，从而能够及时有效的进行干预治疗，使患儿疗获得良好的生存质量。
根据2008年卫生部发布的《新生儿疾病筛查管理办法》，全国新生儿疾病筛查病种包括先天性甲状腺功能减低症、苯丙酮尿症等新生儿遗传代谢病和听力障碍；同时，各地卫生行政部门也可以根据所在行政区域的医疗资源、群众需求、疾病发生率等实际情况，增加本区域内新生儿疾病筛查病种，但需要报卫生部备案。
我国于上世纪80年代开始开展新生儿遗传代谢病筛查。千禧年后开始新生儿听力筛查，后来又将聋病基因筛查内容也整合了进来。根据卫生部发布的《中国出生缺陷防治报告 (2012)》，2011年全国新生儿遗传代谢性疾病筛查率约为69.6%，其中京津沪苏浙等地已超过95%，新生儿听力障碍筛查率达到90%以上，一些地区还开展了先天性心脏病、先天性髋关节脱位以及耳聋基因筛查等项目。
随着串联质谱技术的发展，新生儿遗传代谢病筛查逐渐在全世界范围内推广和普及，目标病种数量也在增加。2006年，美国医学遗传学会新生儿筛查专家组建议将29种遗传代谢病作为新生儿首要筛查疾病。在2010年又增加了重症先天性心脏病和重症联合免疫缺陷病 (SCID) 两种疾病。近年来，病种数量又有所增加，达到目前的35种。我国一些新生儿筛查机构也已开始将新生儿筛查目标疾病扩展到三、四十余种。
新生儿筛查不仅是一项检测、更是一个系统
新生儿筛查检测主要目的是筛检出所有患儿，而避免出现遗漏。但是，检测对假阳性也有一定要求，否则会导致不必要的频繁检查，引起受检者家庭在等待结果过程中的焦虑。这就需要检测者对技术和检测结果交付做好质量把控。这是技术层面的问题，这里不再展开。
新生儿疾病筛查不仅仅是一项检测、更是一个系统。这个检测系统还包括，检测前的咨询与知情同意、检测后的结果告知与咨询。在实践中，由于遗传代谢病种类多，又比较复杂，对检测结果的解读、咨询都提出了较高的专业要求。知情同意流于形式、面对检测所发现问题的风险告知不够等，也容易引起医疗事故与纠纷。
此外，大众对遗传病、罕见病的认知不足，针对这类疾病的专业资源与社会救助也有限。面对新生儿阶段筛查出的疾病，个别家属在得不到专业咨询与帮助时，有可能会想到遗弃患儿。其实很多疾病通过早期干预完全可以取得较好的效果，成本也并非高不可攀。如果上文中的患儿家属能得到准确的专业咨询，也许会做出不同的选择。
对于筛检结果为阳性的患儿，召回并对其提供干预和治疗，是筛查系统最为重要的环节是，也是筛查的意义所在。当下，新筛系统最为突出的问题是缺乏兜底方案，并不是所有筛查阳性结果的患儿都能得到及时有效的治疗。一些疾病的治疗需要配方奶粉或者特殊药物。尽管通常会有企业赞助或者政府采购的特配奶粉免费供应 (如北京市为PKU患儿定额定量提供蛋白粉到患儿6岁)，患者终生的治疗目前还需要其自行承担。由于费用、药物/特食来源与获取问题，导致很多疾病无法有效控制、预后不佳。
老问题又逢新挑战：新生儿基因组测序
在已有问题尚未得到完全解决的情况下，新技术特别是基因组测序检测的出现，带来了一系列新的问题与挑战。
尽管从技术发展角度来讲，基因组测序有望成为包括新生儿遗传病筛查在内的出生缺陷防控的有力工具，但其纳入常规医学实践还有一些问题有待解决。
基因组测序，可以使一次性筛查更多疾病类型成为可能，这种扩展性筛查往往可以超过100种遗传病。也因为病种多，要在检测前向受检者逐一讲解每种疾病的发病特点、检测特性，以及筛检的局限性等内容，难度较大，这对于临床工作本已经十分繁忙医务工作者，无疑提出了更高的要求；另一方面，作为评估基因变异的有效手段，基因组测序本身能发现更多变异，提供许多与受检者现症疾病/目标疾病无关的基因信息，以及一些临床意义尚不明确的变异，这些意外发现增加了临床决策的复杂度与难度。除技术外，对检测报告的精准解读、人群数据库的建设、遗传咨询能力建设、专业临床遗传医师的培养、大众教育等一系类问题尚需应对。提供NGS为核心业务的医学检验实验室，也有责任把好检测质量关，完善好检测上下游的服务流程与风险管理。最重要的是，如果将基因组测序作为一项筛查技术使用，还需要能够让确诊患儿及时得到所需要的干预治疗，对兜底方案要求高，这在很大程度是限制其临床应用的重要原因。这恐怕需要政策、保险、以及社会的共同努力。说到底，就是要建立健全检测系统。
硬币的另一面：一位母亲的遗憾与希望
在准备这篇博文时，不禁想到了前不久看过的另一个新闻故事。故事的主人公是一位名叫詹妮弗加西亚的美国母亲。和大多数弃婴案例一样，詹妮弗一家的经历有遗憾与痛苦，但此外，我们还看到了一位坚强母亲的勇敢与担当，也提醒了我们有关工作的意义。
詹妮弗的幼子卡梅伦在2010年出生时做了州里例行的新筛，结果正常。然而，在经历一系列病症后，这个小宝宝在8个月大时被确诊患有重症联合免疫缺陷病 (SCID)，并于一个月后去世。
在卡梅伦出生后的一个月，SCID被纳入了美国国家新生儿筛查疾病列表，而詹妮弗所在的德州还未纳入。悲伤的詹妮弗调取了卡梅伦出生时留存的足跟血血片，再次进行了检测，结果果然是SCID阳性，不过这对于詹妮弗一家，显然已经太迟了。如果能及早发现并尽早接受骨髓移植，90%的患儿是可以康复的。
痛失幼子的詹妮弗，此后成为新生儿筛查新技术推广的积极倡导者与呼吁者，投身到大众教育中，只为能让更多新生儿能避免重蹈卡梅伦的悲剧。这成了她的新使命与人生寄托。在两年后，德州最终将这一疾病列入该州的筛查列表，用于全州所有新生儿的筛查。
有关进展与动向：政策、研究与共识
▲ 政策
筛查发现患病个体，有助于及时干预防治。对于还没有起病的病患，可以指导其父母再生育，这无疑是有利的一面；但是，现实中也确实存在患儿被遗弃的可能。完善筛查配套措施至关重要，这有助于保障将伤害降到最低，让更多的人受益。
目前，国家有关部门已经有了一些动作。例如，对于困境儿童的遗弃，民政部希望建立重度残疾儿童基本生活补贴和医疗康复补贴制度，从源头上抑制弃婴现象。2010年6月，卫生部、民政部联合印发了 《关于开展提高农村儿童重大疾病医疗保障水平试点工作的意见》，从农村儿童先心病、白血病等起步，开展了提高农村居民重大疾病医疗保障水平试点工作。据统计，截至2011年底，全国共救治先天性心脏病患儿26536名，实际补偿比达到78%。自2012 年开始，新农合逐步将血友病、唇腭裂等纳入重大疾病保障试点范围。 2016年6月13日，国务院发布了《关于加强困境儿童保障工作的意见》，是为加强困境儿童保障工作，确保困境儿童生存、发展、安全权益得到有效保障。
2018年5月，国家卫生健康委、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局和国家中医药管理局五部门联合印发了《第一批罕见病目录》，共收录121种罕见病。我们前文提到的戊二酸血症1型、原发性联合免疫缺陷都在首批目录里。未来，还将按照分批制订、动态更新的工作方式，逐步完善我国罕见病目录，为各部门开展相关工作提供依据。 这一举措，将有助于加强我国罕见病管理，提高诊疗水平，维护罕见病患者健康权益。同时，更加希望这项工作能促进罕见病药物的引进和研发，更重要的是能够推动制定罕见病的医疗保障政策。此外，对于危害大、有明确诊断方法，但尚无有效治疗或干预手段的疾病、可以考虑以科研专项的方式进行探索性实践。
▲ 研究
基因组测序特别是致病基因组合测序和外显子组测序，已经开始应用于遗传病的诊断，并且有了不少成功案例。新生儿基因组测序，是这一技术最为敏感的应用，也是这几年的热点议题。国际上包括我国在内的一些医疗机构已经开始这方面的探索性，美国还专门启动了这方面的国家项目。
从学科与行业发展来看，基因组测序服务于医学实践是迟早的事。很多在出生时能够筛查出的严重疾病，在目前常规的新生儿遗传检测中并未涵盖；通过新生儿基因组测序对潜在疾病或者症状前疾病进行检测，目前具备技术上的可行性，成本也有望进一步降低。对于很多疑难疾病，基因组测序有机会提供疾病分子机制方面的信息，帮助疾病的临床管理与治疗决策。例如，在2016年《新英格兰医学杂志》报道的一项研究中，加拿大哥伦比亚大学儿童医院采用全外显子组测序、结合系统的临床与生化数据，在41名神经代谢病患儿中，获得了68%的诊断率，其中44%的病例因此改变了治疗方案。不过，由于新生儿群体的特殊性，针对这一人群的应用需要格外谨慎，无论是针对重症新生儿的临床诊断，还是面向新生儿群体的筛查性检测，建好检测与干预治疗的系统至关重要，也必不可少。
经过我国科技工作者多年的不懈努力，在基因组医学领域，我国已经具备了冲击全球科技与应用前沿的基础和实力。在精准医学时代的背景下，一些有条件的机构/地区，有设计、有规划地开展一些探索性工作，系统地就这一应用的可行性、实用性、以及可能面临的问题等做一些研究与分析，也许是一种更加科学、客观与理性的做法，也能为未来政策制定提供依据。
美国在这方面已经开始了一些尝试。2013年，美国国立卫生研究院 (NIH) 资助了新生儿基因组测序先导项目NSIGHT (Newborn Sequencing In Genomic medicine and public HealTh，直译为基因组医学与公共卫生中的新生儿基因组测序)，就未来将基因组测序信息应用于新生儿医疗的可能性进行探索。
NSIGHT总共资助了四个团队，试图回答以下问题：①对于目前现有的新生儿筛查能够筛查出的疾病，基因组测序能否提供更多的有用医疗信息？②对于目前新生儿筛查未涵盖的疾病，新生儿基因组测序能够提供哪些有用信息？③通过基因组测序，可以获得哪些与新生儿临床护理有关的额外信息？ 此外，项目还成立了联合工作组，以聚焦伦理、法律、经济与社会相关的问题，例如新生儿父母对检测的看法、接受检测的意愿、影响决策的因素、对结果不确定性的接受程度，以及将基因组测序纳入筛查计划的相关政策等等。总之，这一项目成果将为日后这一技术的应用决策提供重要依据。
NSIGHT项目在进展中也遇到了一些问题。例如，波士顿团队的BabySeq计划，遭遇到的困难是很少有家长对婴儿的基因组感兴趣。尽管如此，这个课题组还是获得了一些有价值的成果。例如，在2017年发表的一篇论文中，通过综合分析疾病发病年龄、外显率、遗传模式、并结合已经发表的证据，制定了用以指导新生儿基因组检测结果报告的基因列表，并在早期的病例中进行了应用与评估。
▲ 共识
对于新生儿基因组测序的应用，目前专业人士尚未达成共识。一些学术团体正在努力给出专业指导建议。例如，2017年，意大利儿科学会等四家学术团体，就使用全外显子测序用于重症新生儿的疾病诊断，发表了联合声明，对检测指征，临床咨询、检测流程等，做出了思考与建议。
全球基因组学与健康联盟 (GA4GH) 下属的儿科小组，于2017年发表了新生儿基因筛查的公共卫生政策考量因素与建议。基因组技术的引入可以为识别更多患儿提供机会，早期干预可以预防严重疾病，严重障碍或死亡。在进入实施之前，需要证明这项应用有较好的临床实用性与成本效益，能够区分致病变异与良性变异，此外还需要解决意外发现相关的伦理与政策问题，以及受检者信息安全、基因组数据保存与分享等问题，同时还应借鉴传统新生儿筛查的经验。在这项新技术应用的诸多考量因素中，儿童利益应成为最为核心的因素。
结 语
基因组技术，特别是全基因 (包括全基因组或外显子组) 测序，可以比传统的临床和实验室方法更有效地发现儿科疾病的遗传。新生儿基因组测序如果要象NIPT那样进入常规临床/公共卫生实践，还面临不少考验。只有大量证据表明这一技术对病患、对社会的益大于弊时，这一应用才可能被公众、专业人士以及政策制定者所接受。有系统有规划地开展一些前瞻性探索研究，无论结果如何，对这一技术的未来应用与决策都非常重要。
任何新技术在应用早期，都会面临很多问题，也会带来很多挑战与改变。技术进步本身无可厚非，也是发展趋势，怎么用好它，则需要我们用发展的眼光进行审慎的思考，需要集思广益与群策群力。新技术给我们带来的不只有困惑与焦虑，还有进步和希望。
参考资料：
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[8] NIH program explores the use of genomic sequencing in newborn healthcare. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-program-explores-use-genomic-sequencing-newborn-healthcare
[9] A Story of Life, Loss, and Advocacy. http://www.aphlblog.org/2011/11/a-story-of-life-loss-and-advocacy/
[10] PKU患儿群体寻求“帮扶”需终身服用昂贵药物. http://roll.sohu.com/20120509/n342728231.shtml
[11] 弃婴沉重 大多先天缺陷. https://www.cn-healthcare.com/article/20141202/content-464808.html
[12] 国际新生儿筛查现状——美国篇. http://www.sohu.com/a/144087685_658056
文章作者
王威
医学学士、遗传学博士
医学遗传学副研究员
王威博士在2003年加入华大基因，从事基因组学科研。期间，作为主要技术负责人，参与基因分型技术平台、高通量测序平台的搭建以及临床检测实验室的建设。同时，先后参与、负责完成“国际人类基因组单体型图计划中国卷”项目 (简称 HapMap 计划) 北京区域的基因分型任务、第一个中国人基因组图谱的绘制工作 (简称“炎黄一号”) 等多个重大科研项目。
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