郑伊健走红的则是在1996年，这一年，《古惑仔》系列电影横空出世，成为当时香港电影市场的一匹黑马，更是掀起了香港黑帮电影的发展浪潮。仅仅这一年，《古惑仔》系列电影就有三部上映，而且都取得了香港电影票房前十的好成绩。票房的大卖也让许多观众认识了郑伊健。

其实当初在选谁来演“陈浩南”时，郑伊健并不是第一人选。《古惑仔》的编剧文隽就曾表示：郑伊健并不是第一人选，何家劲才是首选，他剑眉大眼，轮廓分明，外形本来就十分漫画，尤其像黄玉郎和马荣成笔下的公仔。我们联络过他，可惜何家劲长时间在内地拍电视剧，根本就没有档期。后来刘伟强发现郑伊健有一头长发，与片中陈浩南漫画英雄的气质很符合，于是才决定男主角由郑伊健来饰演。

拍完《古惑仔》之后，郑伊健又主演了电影《风云雄霸天下》，该片获得了当年香港电影票房的冠军。1999年，郑伊健又主演了《中华英雄》、《东京攻略》等电影，深受观众的喜爱。当时的郑伊健可谓红极一时，被大家称为第五天王，在电影方面简直可以和四大天王同台争辉而不落下风，就连张学友当年都曾表示应该把自己的天王称号让给郑伊健。

2005年，郑伊健荣获香港最高票房五大票房巨星，他的香港票房累计到了5亿。可以说在2000年左右，郑伊健在电影票房号召力上是完全可以比肩成龙周星驰的。

虽然《古惑仔》让郑伊健成为了天王，但是却也给他带来了巨大的心里负担，为此他拍了《九龙冰室》、《天行者》、《飞砂风中转》一系列描述古惑仔弃恶从善的电影。《九龙冰室》中黑社会老大悲剧收场，以命还运。《天行者》中他以假死遁走，退出江湖，到了飞砂，干黑社会已经不如卖海鲜开饭馆了。虽然郑伊健并非刻意去接拍这一系列电影，但是他希望年轻人能学好。