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用的好就是“好”药，用不好就是“毒”药？

来源｜医学界临床药学频道

据央视网消息，据中国外交部介绍，当地时间2018年12月1日晚上，中美元首会晤时表示，双方同意采取积极行动加强执法禁毒合作，包括对芬太尼类物质的管控。中方决定对芬太尼类物质进行整类列管，并启动有关法规的调整程序[1]。

美国白宫办公室发表的声明中，称这是一场“非常成功的会晤”，并特别指出：“非常重要的是，中国以一种高尚的人道主义姿态，同意将芬太尼指定为一种受控物质，这意味着向美国出售芬太尼的人将受到中国法律规定的最高刑罚”。

图源于央视网

那么，这种麻醉镇痛类药物在中美外交会议上不断被提及，不禁引起了人们的好奇心，“芬太尼”究竟是什么呢？

诞生

芬太尼于50多年前问世，现已成为手术镇痛中最常用的阿片类药物。自20世纪90年代初以来，芬太尼贴片已经用于治疗各种癌症的慢性疼痛以及许多非癌症疾病引起的持续性、剧烈疼痛[3]。

那么，这种强效镇痛药是如何诞生的呢？

1953-1957年期间，杨森团队创造了几十种新的、更有效的脂溶性镇痛药，直到1957年8月苯哌啶被合成。苯哌啶的效力是吗啡的25倍，在大多数接受试验的动物中，其效力是哌啶的50倍以上[3]。苯哌啶被引入许多欧洲国家，但没有引入美国(因为当时杨森公司在美国还没有机构)，作为一种强效、快速、短期麻醉镇痛药，其在许多引进它国家仍然可用。

芬太尼前体苯哌啶的化学结构

在20世纪50年代末期，杨森团队继续研究与苯哌啶相关的新分子，并于1960年首次合成芬太尼。在大多数动物模型试验中，芬太尼的药效是苯哌啶的10倍以上，是吗啡的100至200倍[3]。

芬太尼的化学结构

因为它可以通过静脉、皮肤和粘膜给药，芬太尼已经成为治疗疼痛最重要的阿片类药物之一[2]。芬太尼适用于各种病痛及外科术后和术中的阵痛，换一句话说，几乎每个全麻病人都会用到它。

流行

1963年，芬太尼作为一种静脉镇痛药在许多西欧国家被引入后，在20世纪60年代和70年代，芬太尼经常与许多静脉镇静剂、催眠剂和健忘药混合使用，试图创造一种完全静脉麻醉[3-6]。

20世纪80年代，芬太尼在世界范围内的使用显著增加，导致了一系列事件的发生，这些事件进一步提高了芬太尼的流行度，导致其他类芬太尼化合物的出现，增加其他阿片类药物的使用率，并开始了新型阿片类药物研发的全新领域[2]，例如舒芬太尼和阿芬太尼的开发。

逐渐地，不同剂型芬太尼也被人们需要。东莨菪碱是最早被研究的经皮给药贴片之一，它在上世纪80年代早期取得了成功，这促使当时规模较小的加州阿尔扎（ALZA）公司在上世纪80年代中期考虑开发一种治疗疼痛患者的芬太尼贴片[6-8]。

芬太尼贴片，图源于视觉中国

2017年，芬太尼透皮贴剂进入世界卫生组织基本药物标准清单。

近些年，许多公司已经开始研发和销售芬太尼的通用剂型，包括芬太尼鼻腔、口腔和舌下粘膜给药产品，以便提供快速镇痛作用。

滥用即“毒药”

不得不说，芬太尼类精神活性药物的滥用已经成为美国不可忽视的严重社会问题，甚至在此次中美会晤中都特别提到对其的管制需求。

2017年，一篇名为“新型合成阿片类药物的滥用：一个致命的新趋势”综述发布在《Journal of Addiction Medicine》杂志上。从中，对于美国滥用芬太尼的现象，我们便可以窥见一斑。

在美国，新型精神活性物质的可得性和使用趋势可以从没收药品数据，例如国家法医实验室信息系统（NFLIS）的数据库和疾病控制中心(CDC)提供的过量死亡数据中推断出来[9]。（见表1）

表1：2011年至2016年执法部门查获部分合成阿片类药物

由表中数据可知，2011-2016年期间，美国执法部门查获的阿片类药物中“芬太尼”占了非常大的比重。

其实，阿片类药物的滥用现象在美国已经存在相当长的一段时间。通常作为强效镇痛的药物，一般都具有双重身份，如果用药不当或滥用成瘾，它就成为了人人可憎的“毒品”了。芬太尼和吗啡、海洛因一样都作用于中枢神经的阿片受体，受体一经激活就能缓解疼痛，带来快感。

另外由于芬太尼具有作用强效、生产成本较低等等特点，一度成为毒品市场的“宠儿”。但是，剂量过高的阿片类药物会引发呼吸抑制，并可能在短时间内就造成缺氧死亡。

因此，这就不难理解为什么在中美贸易交流会议上，中国特别提出对于“芬太尼”药物的管制，以及美国对于中国这一行为给予“高尚的人道主义”的评价了。对于具有“恶魔”和“天使”双重身份的芬太尼，我们也要郑重地呼吁大家正确使用阿片类药物，它们才能仅仅作为“天使”出现在临床用药中，从而造福于人类。

参考文献：

[1] http://jiankang.cctv.com/2018/12/04/ARTIXuRNvWdDOZYpmccMD882181204.shtml

[2] Stanley TH. The fentanyl story. J Pain. 2014 Dec;15(12):1215-26.

[3] Stanley TH, Egan TD, Van Aken H: A tribute to Paul A. J. Janssen: Entrepreneur extraordinaire, innovative scientist, and significant contributor to anesthesiology. Anesth Analg 106:451-462, 2008.

[4] Corssen G, Reves JG, Stanley TH: Intravenous Anesthesia and Analgesia. Philadelphia, PA, Lea and Febiger, 1988.

[5] Nilsson C, Rosberg B: Recurrence of respiratory depression following neurolept analgesia. Acta Anaesthesiol Scand 26:240-241, 1982.

[6] Stanley TH: The history of opioid use in anesthetic delivery, in Eger EI II, Saidman LJ, Westhorpe RN (eds): The Wondrous Story of Anesthesia. New York, Springer, 2014, Chapter 48.

[7] Duthie DJ, Rowbotham DJ, Wyld R, et al. Plasma fentanyl concentrations during transdermal delivery of fentanyl to surgical patients. Br J Anaesth 60:614-618, 1988.

[8] Rowbotham DJ, Wyld R, Peacock JE, et al. Transdermal fentanyl for the relief of pain after upper abdominal surgery. Br J Anaesth 63:56-59, 1989.

[9] Prekupec MP, Mansky PA, Baumann MH. Misuse of Novel Synthetic Opioids: A Deadly New Trend. J Addict Med. 2017 Jul/Aug;11(4):256-265.

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