导读: 由于过去十几年生活方式的剧烈变化和人口老龄化时代的临近，中国糖尿病进入快速蔓延状态，已经成为全球患病人数最多的国家，由此带来了一场糖尿病药物市场的竞争。目前全球糖尿病市场主要由几家外企垄断，中国药企想在竞争中占据一席之地，专利布局至关重要。田边三菱制药株式会社研发的替格列汀作为DPP-4抑制剂，是针对II型糖尿病的新药品种。近日，复审委宣布了一项针对其化合物的专利无效决定。

一、背景

2018年11月13日，专利复审委员会做出第37789号无效宣告请求审查决定。该决定涉及专利号为200680004865.9、名称为“脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法”的发明专利，其申请日为2006年2月17日，该专利授权公告的权利要求如下：

“1.3-{(2S，4S)-4-[4-(3- 甲基-1- 苯基-1H- 吡唑-5- 基) 哌嗪-1- 基] 吡咯烷-2- 基羰基} 噻唑烷（以下简称为替格列汀）2.5 氢溴酸盐的1.0 至2.0 水合物的晶体，其显示如图1 所示的粉末X- 射线衍射图样：

图1

2. 生产权利要求1 的晶体的方法，所述方法包含用氢溴酸从3-{(2S，4S)-1-(1，1- 二甲基乙氧基羰基)-4-[4-(3- 甲基-1- 苯基-1H- 吡唑-5- 基) 哌嗪-1- 基] 吡咯烷-2- 基羰基} 噻唑烷消除1，1- 二甲基乙氧基羰基，并同时形成盐的步骤。

3. 生产权利要求1 的晶体的方法，所述方法包含从水和乙醇；水和1- 丙醇；或水和2- 丙醇重结晶的步骤。”

二、请求人诉求和证据

无效宣告请求人认为：权利要求1-3相对于证据8（中国专利文献CN1441779A，公开日为2003年9月12日）或其与公知常识的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。

证据8涉及一种对二肽基肽酶IV（DPP-IV）显示阻断作用，并且能够有效治疗或预防糖尿病、肥胖、HIV感染、癌转移、皮肤病、前列腺肥大症、牙周炎或自体免疫疾病的脯氨酸衍生物或其盐。证据8实施例222公开了化合物3-{(2S，4S)-4-[4-(3- 甲基-1- 苯基-5- 吡唑基)-1- 哌嗪基] -2- 吡咯烷基羰基}-1,3- 噻唑烷的三盐酸盐及其制备方法。

三、专利权人反证

专利权人在意见陈述书中，主张在授权公告文本的基础上，将权利要求2和3合并为一项权利要求，并删除了权利要求3中的并列技术方案“水和1- 丙醇”和“水和2- 丙醇”，仅保留“水和乙醇”的技术方案。此外，专利权人提交了包括反证7和8在内的证据，用于证明该专利涉及的化合物效果具备创造性。反证7和8分别是附有本专利发明人之一赤星文彦签署的宣誓书的实验报告。

反证7涉及两个实验，结论表明，“基于1-丙醇或2-丙醇的结晶化获得的晶体与本专利中通过乙醇的结晶化获得的晶体相同”。反证8涉及三个实验，其中实验例A对证据8的三盐酸盐进行了粉末X-射线衍射测量，结果其显示不明显的峰并且化合物是无定形的；实验例B使用水吸附测量装置和恒温恒湿器测量证据8的三盐酸盐的吸湿性，结果显示其在测量起始条件的50%RH下在2小时内潮解，所以停止了测量；实验例C将证据8的三盐酸盐和本专利权利要求1的晶体在40℃、75%RH保存3周，结果显示证据8的三盐酸盐杂质增加10.47%。样品在储存条件下潮解并且变为红色溶液，相同条件下储存一个月后，本专利的晶体未确认杂质增加。

四、对创造性的判断

在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。

本案中，本专利声称的发明目的是在证据8的基础上，发现替格列汀的新盐，从而克服证据8的三盐酸盐在稳定性、吸湿性和再现性生产方面的不理想的缺陷。因此，判断本专利权利要求1是否具备创造性，关键在于判断：（1）证据8针对替格列汀的成盐所给出的整体教导是什么；（2）本专利的技术方案取得了何种技术效果；（3）从本领域技术人员的视角出发，通过氢溴酸盐的水合物达到的所述技术效果相对于现有技术是否难以预期。

1. 关于证据8的整体教导

经查，证据8已经明确教导了相关化合物可以根据需要与盐酸、氢溴酸等反应生成加成盐。并且这些盐也可以以水合物的形式存在。

因此，在证据8已明确将氢溴酸作为成盐的可行方案的教导下，结合本领域的常识或常规酸碱加成反应成盐及重结晶等技术手段，本领域技术人员有动机获得本专利权利要求1的盐及其水合物晶体形态。

2. 关于本发明化合物的效果

经查，本发明替格列汀的2.5氢溴酸盐或其水合物晶体具有一定的稳定性和溶解性，但是，并不能由此获知在稳定性和溶解性方面的作用，也因此不能获知本发明替格列汀2.5氢溴酸盐水合物相比证据8的3盐酸盐具有本领域技术人员难以预期的优良效果。

专利权人认为，依据反证7和8，并对比本专利实验例1和2的结果能够证明，证据8的实施例222的化合物不能通过普通的结晶化方法得到稳定的晶体，而本专利的化合物显示出预料不到的结晶性、吸湿性以及化学稳定性效果。

和议组考察反证7和8后认为，专利权人声称本专利的化合物相比证据8的3盐酸盐显示出预料不到的结晶性、吸湿性以及化学稳定性效果并不能被证实。本发明实质上仅仅提供了一种具有一定稳定性和溶解性的替格列汀的盐。

3. 关于获得替格列汀的氢溴酸盐水合物晶体是否超出本领域技术人员的预期

专利权人认为，证据8没有测定其实施例222化合物的DPP-IV阻断活性，对于替格列汀化合物的氢溴酸盐也仅仅是列举，本领域技术人员没有动机从证据8中选择具体化合物替格列汀并将其转化为特定的2.5氢溴酸盐。

和议组认为，证据8实施例实施例明确公开了成盐选择范围以及可能的溶剂何物、水合物形式，本领域技术人员由此得到的教导是该化合物的活性与证据8的整体水平应当一致，且具备成盐并进一步形成溶剂合物、水合物的可能。因此，本领域技术人员有动机选择证据8范围内的任一化合物进行改进，这也是科研人员在现有技术基础上进行深入研究的常规途径。因此，专利权人的主张不具有说服力。

综上所述，本领域技术人员在证据8的基础上有动机进行尝试制备替格列汀的氢溴酸盐并获得相应的水合物晶体，该化合物在稳定性、溶解性方面的效果也未超出本领域技术人员的合理预期。在此基础上，权利要求1相对于证据8与公知常识的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第2款的规定。

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