明宪宗即位后，拋开重重阻力，封万贞儿为妃，于是35岁的万贞儿成了18岁宪宗皇帝的妃子— 中国帝王史上绝无仅有的年龄相差如此悬殊的老妻少夫组合。这段恋情也被人称为“史上最牛姐弟恋”。

在中国古代，太子妃是皇太子的正妻，也是皇后的继任者，其人选一般由皇帝根据出身和品行为太子选定。

《后宫》中说，明英宗末年，太子朱见深选妃充实后宫，在民间广征民女，13岁少女李紫云为报恩富商邵仲，代替其女邵春华入宫做了宫女。这些人物均为虚构，但明英宗确实曾为太子朱见深在全国范围内挑选太子妃，而且经过层层筛选，王氏、吴氏、柏氏三位脱颖而出。英宗将她们留置后宫，再做挑选，以确定谁能母仪天下，但尚未为三人定名分便驾崩。朱见深即位后，钱太后和朱见深的母亲周太后又开始为他物色皇后。经过一番比较，无论是姿色、能力，还是文采、气质，她们还是觉得先前选的王氏、吴氏、柏氏三位更出众，但皇后只能有一位，于是将这个任务委托给司礼太监牛玉。牛玉考察一番后选中了吴氏，并极力向太后推荐。

吴氏聪敏知书，通晓礼乐，是一个才貌双全的女子，而且家世显赫，她的父亲吴俊是带兵的将领，官都督同知，从一品。经过牛玉一番劝说，钱太后和周太后也表示同意。天顺八年（1464年）七月，紫禁城举行了隆重的大婚典礼，吴氏被册立为皇后，时年仅17岁。

《后宫》中刻画了关于吴皇后和万贵妃矛盾冲突的一些情节。万贵妃根本不把吴皇后放在眼里，经常口无遮拦，顶撞吴皇后。吴皇后忍无可忍之下，情绪失控，打了万贵妃一巴掌。太监汪直替万贵妃想出一出苦肉计，在她的脸上重重打了一巴掌，让她嘴角流出了鲜血。万贵妃立刻哭哭啼啼地找皇上评理。明宪宗看到了万贵妃的伤情后提出要废除皇后，最终吴皇后被贬为庶人并移居南门。事后，万贵妃又让汪直在饭菜中下毒，害死了吴皇后。

这些情节设定有一定的历史根据。吴皇后确实是因为殴打万贵妃而遭到废除，但并没被毒死，而且她还抚养过下一届皇帝明孝宗。所以《后宫》在细节上与真实的历史是有出入的。

吴氏被立为皇后，令万贵妃很不高兴。她一想到自己辛苦十几年将宪宗抚养成人，竟然要同别的女人分享这个男人，而且后宫的主人也不是自己，就怒不可遏。于是，万贵妃凭借与宪宗的特殊感情，经常挑拨宪宗与吴皇后的夫妻关系，挑战吴皇后的权威，以此激怒她。

据《罪惟录 王皇后传》记载，按照明朝宫制，若皇帝要召幸后妃，一般由司礼监安排，被召幸的后妃事先要沐浴更衣。有一天，宪宗皇帝要召幸吴皇后，但万贵妃可不管宫中的规矩，居然在吴皇后之前沐浴，完全不把吴皇后放在眼里。司礼太监牛玉见万贵妃这么骄横放纵，目中无人，四处找人评理，为皇后鸣不平。万贵妃就跑到宪宗皇宗面前告状，说吴皇后和司礼太监牛玉联合欺负她。宪宗皇帝一听，很是不满。恰有人弹劾牛玉，揭发他在选后时接受了吴家的贿赂。宪宗皇帝一纸命令，罚牛玉前往南京孝陵种菜。

这一罪状也成为吴皇后被废的口实。

吴皇后虽然年轻，但性格刚强，对于万贵妃的挑衅和专宠深恶痛绝，两人不和巳是宫中公开的秘密。吴皇后仗着自己是后宫的主人，数次公开诘责万贵妃，让她非常难堪。万贵妃就经常跑到宪宗皇帝面前哭诉，指责皇后肆意地嘲讽谩骂她。两个女人矛盾越来越激化，最终演变成一场较大的冲突。据《明通鉴》记载，吴皇后眼见万贵妃在宫里为所欲为，按捺不住心中的愤怒，令人将万贵妃捆起来，施以杖刑。吴皇后打的倘若不是万贵妃，这件事就不是个事，毕竟麵犯宫规、挑衅皇后在先。万贵妃却不是一般人，即使违反宫规，在宪宗皇帝眼中不是个事。而吴皇后刚与宪宗皇帝结合，感情基础不牢。所以宪宗皇帝听到吴皇后杖责万贵妃后，异常愤怒，立马写了一纸休书，打算废掉吴皇后。

钱太后、周太后得知宪宗皇帝在万妃的怂恿下要废掉吴皇后，一致强烈反对。这大婚典礼才过去一个多月，吴皇后也较为贤淑，没有大的过错，宪宗皇帝将她废除，会引起天下人非议。她们就劝宪宗皇帝说： “这万贵妃有什么漂亮的，你为何这么宠幸她？ ” 宪宗皇帝回答说： “不是为了美貌，只有在她的抚摩之下，我才能安然入睡。” 两宫太后见宪宗皇帝心意已决，也只好随他了，但担心他扶正年老色衰的万贵妃。于是，她们提出，万妃出身低贱，年龄太大，容貌平庸，不能做母仪天下的皇后。据史记载，35岁的万妃已身体发福，肥胖粗壮，与电视剧《后宫》中的艳丽形象大不相同。宪宗皇帝只好应承下来。

家丑不可外扬。宪宗皇帝和万贵妃就想了个办法，把罪责统统推到太监牛玉身上。八月底，宪宗皇帝颁下诏书： “先帝英宗为朕选太子妃，原本定了王氏。太监牛玉接受吴氏父亲吴俊的贿赂，假造遗诏，改成了吴氏，使得吴氏成为皇后。皇后册立礼成之后，朕见她举动轻佻，德不称位，因而下令调查，才发现她并非先帝所选的人。所以迫不得已，向太后请命，废掉吴皇后，打入冷宫。” 可怜的吴氏，才做了一个多月的皇后，就成了万贵妃专宠的牺牲品。她的父亲吴俊也被逮捕下狱，然后发配登州。

为了自圆其说，天顺八年（1464年）十月，宪宗皇帝册立了他的第二任皇后王氏。万贵妃既高兴，又难过，高兴的是吴皇后被废，难过的是自己忙活许久，凤冠竟落到王氏头上。她又故技重施，想让王皇后犯同样的错误，以触怒宪宗。王皇后有了前车之鉴，对万贵妃的所作所为不闻不问，百般退让，不与她争宠。据史记载，王皇后从不主动向宪宗邀宠，以至于宪宗临幸她的次数不超过10次。有一次，宪宗病重，王皇后日夜操劳，料理起居。宪宗心怀愧疚，握着她的手说： “皇后，我对你多有怠慢啊！ ”

万贵妃制服了两任皇后，实际上成了六宫之主，但这对于宪宗的后宫来说却是一大灾难。