冠状动脉旁路移植术（CABG）作为历史上被研究最多、循证最充分的外科手术，2018年有哪些实证性的进展？高歌猛进的瓣膜介入/外科今年又有哪些新的突破？

作者丨朱云鹏，叶晓峰，周密，王哲，赵强*

上海交通大学医学院附属瑞金医院心血管外科

*通讯作者

来源丨NEJM医学前沿

心脏病的最终顽疾——终末期心衰，除了心脏移植，迅速迭代的人工心脏能否带来新的曙光？号称最凶险的大血管外科领域，新策略的改进是否能进一步降低死亡率？这些心血管外科医生关注的焦点问题有了可能改变临床实践的新答案。

来自上海交通大学医学院附属瑞金医院心血管外科的赵强教授团队，为您盘点2018年心血管外科领域重量级研究进展。

桡动脉桥血管较隐静脉桥血管

改善五年临床预后

NEJM

继2018年AATS（美国胸心外科学协会）年会公布后，RADIAL在2018年4月发表于《新英格兰医学杂志（NEJM）》[1]。这项池式荟萃分析（pooled analysis）研究在“患者个体水平”整合了既往的6项同主题前瞻性随机对照研究（RCT），比较了在使用左胸廓内动脉（LITA）血运重建前降支（LAD）的基础上，随机使用桡动脉桥（RA）与使用隐静脉桥（SV）的中远期临床结局。

主要结果

1036例受试者（RA，534例；SV，502例）平均随访5年的结果显示，RA组比SV组患者的主要临床复合终点（包括全因死亡、心梗和再次血运重建）显著降低（HR 0.67，P=0.01）。

次要终点分析

RA组显示了较少的桥血管闭塞（HR 0.44，P<0.001）；较少的再次血运重建事件（HR 0.50，P<0.001）；名义上较少（nominally lower）的心梗发生（HR 0.72，P=0.04）。而全因死亡的减少尚没有达到统计学差异（HR 0.90，P=0.68）。

短评：

　　这项研究结果进一步证实了多支动脉旁路移植术的获益，直接促使了2018欧洲（ESC/EACTS）冠脉血运重建指南相关内容的更新：对于重度狭窄的冠脉靶血管，使用RA桥血管（相较于SV桥血管）从既往的IIa/IIb类推荐，上升到了I类推荐（B级证据）。
　　笔者相信伴随着RADIAL研究释放的巨大信心和ROMA（Randomization of Single vs Multiple Arterial Grafts；clinicaltrials.gov注册号NCT03217006）研究的进一步开展，越来越多的外科医生会选择合适的患者和靶血管，使用包括RA在内的第二根动脉桥血管。

冠状动脉左主干/多支血管病变血运重建，CABG的五年全因死亡率显著低于PCI

LANCET

对于复杂冠脉病变（左主干/多支血管病变）的血运重建方式的选择（CABG还是PCI），一直以来都是争论的焦点，也是循证研究的热点。

值得注意的是，一些经典的RCT包括SYNTAX、FREEDOM、NOBLE、EXCEL等，都是非劣效设计，即把CABG作为“金标准”挑战，而允许PCI组在不同程度上存在疗效“差距”，只要这个“差距”的程度不超过研究者事先的人为设定。

不过令人遗憾地是，以上RCT大多还是以“非劣”检验失败告终，即CABG依然是胜者。当然PCI技术的进步，支架的更新换代，CABG动脉桥血管的应用，二级预防改进的巨大潜力，都可能改变这个天平的倾向。同样充满争论的还有这些RCT的观察终点（尤其是复合终点）各不相同，以及对不良心血管事件的不同定义和解释（比如“再次血运重建”和“围术期心梗”）。

为了避免不同观察终点对评价PCI和CABG疗效比较真实结果的影响，《柳叶刀（LANCET）》今年的这篇“患者个体水平”的池式荟萃分析，整合了11项比较两种治疗方式结局的RCT中11518例受试者（PCI，5753；CABG，5765）的数据，以几乎无可争议的最硬终点——全因死亡为主要终点，比较了两种治疗方式的5年生存获益[2]。

结果显示

5年全因死亡率PCI（11.2%）高于CABG（9.2%），差异达到了统计学强显著（HR 1.2，P=0.0038，即PCI较CABG增加了5年内20%的死亡风险）。

进一步的亚组分析提示，这种CABG的生存获益在多支血管病变（HR 1.28）， SYNTAX高危（HR 1.52）或糖尿病（HR 1.44）亚组尤其显著，而在单纯左主干病变（HR 1.07），SYNTAX低危（HR 1.02）或非糖尿病（HR 1.02）亚组似乎不显著。

短评：

　　《循环杂志（Circulation）》年末发表的“白皮书”（White Paper）提醒我们，从证据学角度出发，这些亚组分析只是探索性的，不应该盲目地写进指南[3]。整体而言，在现在的历史条件下，冠状动脉左主干/多支血管病变，CABG依然是“金标准”。

CABG术后双联抗血小板治疗

可改善静脉桥1年通畅率

JAMA

DACAB研究继去年美国心脏协会年会（AHA）公布后，2018年4月正式发表于《美国医学会杂志（JAMA）》[4]。这是一项我国学者独立发起并完成的、前瞻性、随机、开放标签、三组平行对照的多中心临床研究（NCT02201771），旨在比较500例受试者（1460根静脉桥血管），在替格瑞洛与阿司匹林联用（T+A组，168例）、单用替格瑞洛（T组，166例）或单用阿司匹林（A组，166例）治疗下术后1年时静脉桥血管通畅率的差别。

最终467例（93.4%）受试者接受了12个月时影像学检查，无法获得结局数据的静脉桥血管按闭塞统计。

主要终点结果：

T+A组静脉桥血管通畅率为88.7%（432/487），T组为82.8%（371/485），A组为76.5%（404/488）。

T+A组较A组高12.2%（95% CI，5.2-19.2%；P=0.0006），达到了研究假设的统计学差异。

T组比A组高6.3%（95% CI，-1.1-13.7%；P=0.0962），有趋势但尚未达到研究假设的统计学差异。

次要终点是1年MACE事件发生率

T＋A组为3例（1.8%）；T组为4例（2.4%）；A组为9例（5.4%）。

TIMI定义的大出血事件在三组的发生率均较低（T+A组 3例，T组2例，A组 0例）；而非CABG相关的出血事件总体发生率T+A组较高，主要分布在轻微出血。

短评：

　　在今年11月召开的欧洲胸心外科年会（EACTS）上，DACAB研究作为中国原创的RCT，得到了欧美学会主席的肯定和指南编写委员会的引用，为我国冠脉外科赢得了国际学术声誉。研究初步验证了一个长久以来外科学界广泛争论但没有证据的临床实践，即CABG术后双联抗血小板治疗，对容易产生早期血栓风险的静脉桥血管的保护作用（RR=0.48，即减少52%桥血管病变风险）。
　　当然，桥血管获益不完全等同于临床获益，在CABG术后抗栓治疗领域，需要更大样本的以临床事件（包括血栓和出血事件）为终点的RCT，进一步深入研究。

冠状动脉血流储备分数能否精准指导CABG？

JACC

随着功能学评价在介入PCI领域的开展和循证证据的积累，冠脉血流储备分数（FFR）已成为评价直径狭窄<90%而不伴客观缺血证据的稳定性冠脉病变血运重建的I类推荐手段。而FFR指导策略的应用在CABG中的应用和研究尚处于探索阶段。

2018年发表于《美国心脏病学杂志（JACC）》的FARGO研究（NCT02477371）是首个发表的，比较FFR指导策略（FFR-guided）与传统造影指导策略（angiography-guided）下CABG术后近期临床结果的确证性前瞻性RCT[5]。

研究入选了100例拟行单纯择期CABG的受试者，其中97例在随机前成功进行了FFR评估，随后49例随机分配至FFR指导策略组，48例随机分配至影像学指导策略组。

研究结果显示

与研究者的预期相同，FFR指导策略组的人均桥血管数显著少于造影指导策略组（计划2.5±0.9 vs 3.2±0.8；实际2.6±0.9 vs 3.0±0.9）。

而与研究者预期不同的是，术后6月时造影复查的桥血管病变率FFR策略组未显示优势（FFR策略组16% vs 造影组12%，P=0.97）。

临床结果方面，全因死亡、心肌梗死和卒中的复合事件发生率两组也类似（均约为6%）。

短评：

　　在当前条件下，“完全解剖血运重建”依然是指南的I类推荐“金标准”。FFR指导策略可以帮助外科医生更精准地找到确实存在缺血（即需要血运重建）的靶血管，从而节约手术资源和医生的精力；但这么做能否带来临床硬终点结局的获益尚不明确，有待于更多的前瞻性随机对照研究（例如尚未发表结果的GRAFFITI、IMPAG和SAVE-IT）来验证。
　　CABG是否会走进FFR指导/缺血指导策略的精准医学时代？我们拭目以待。

MitraClip治疗功能性二尖瓣反流，曙光乍现？

NEJM

近年来，经导管二尖瓣成形技术发展迅猛。以MitraClip为主要代表，研究者选择了重度继发性二尖瓣关闭不全合并心衰的患者，进行了两个重要的前瞻性RCT，分别是MITRAL-FR [6]和COPAT[7]，两者的结果今年均发表于NEJM。

MITRAL-FR研究来自法国，结果显示与单纯最优化药物治疗相比，MitraClip+最优化药物治疗未能进一步减少受试者1年全因死亡和因心衰再住院。COPAT研究来自美国，结果显示与单纯最优化药物治疗相比，MitraClip+最优化药物治疗能显著减少受试者的2年全因死亡和因心衰再住院。

短评：

　　继发性二尖瓣关闭不全的传统治疗方法是外科手术，但手术时机和远期疗效一直存在争议，而且有一定的风险。
　　欧美最新指南对拟行CABG或AVR的继发性二尖瓣关闭不全同期行外科干预的推荐为II类（重度IIa，中度IIb）；而无其他同期手术指证时，对单纯外科姑息性干预的推荐（IIb类），仅限于心衰症状药物无法控制的继发性重度二尖瓣关闭不全。经导管二尖瓣治疗（成形或置换）技术的出现，无疑为这个领域提供了新的治疗手段和方向。
　　然而，MITRAL-FR和COPAT完全不同的研究结果，也容易造成截然相反的解读。我们认为，对于继发性二尖瓣关闭不全的干预治疗：
　　首先，不应局限于瓣叶的处理，因注重整体心肌疾病的治疗；
　　其次，MitraClip技术的患者选择应该严格掌握其适应证，这样也许能最大化的体现这个新技术的优势；
　　最后，规范的最优化抗心衰药物治疗是基石，必须贯穿全程始终，无论患者是否进一步接受其他干预治疗。
　　我们注意到，更多的二尖瓣反流介入装置还在不断研发之中。

机械膨胀瓣膜系统非劣于自膨胀瓣膜系统可用于高危TAVR患者

JAMA

为了评价Lotus机械膨胀瓣膜系统与自膨胀瓣膜系统的疗效差异，REPRISE III临床试验对Lotus Edge和CoreValve进行了比较[8]。该研究纳入了来自北美、欧洲和澳大利亚的55个心脏中心的912个患者（均是STS手术风险高危或极高危的伴症状的重度主动脉瓣狭窄）。

结果

研究结果发现无论是主要安全性复合终点（30天的全因死亡、脑卒中、严重出血事件），还是主要有效性终点（1年的全因死亡、致残脑卒中、中重度瓣周漏），Lotus机械膨胀瓣膜系统都非劣于自膨胀瓣膜系统。

REPRISE III研究是第一个头对头比较两种经导管主动脉瓣置换数（TAVR）瓣膜植入系统的临床研究，虽然Lotus机械膨胀系统在一年的瓣周漏方面显著优于CoreValve自膨胀系统，1年中/重度的瓣周漏发生率为 Lotus 0.9% vs CoreValve 6.8%，P<0.001，但该装置在术后具有更高的永久起搏器植入率（Lotus 35.5% vs CoreValve 19.6%，P<0.001）。

该研究的结论是Lotus机械膨胀瓣膜植入系统可以作为高危TAVR患者的选择之一。

短评：

　　显然，目前各种类型的瓣膜有各自的优缺点，TAVR患者瓣膜的选择还是需要平衡每个患者的特点。对于国内患者来说，目前可选择的瓣膜类型主要还是自膨胀瓣膜，未来是否有更多的选择，需要医生和企业间的更多合作，为国内患者带来福音。

真实世界中STS中危的重度主动脉瓣狭窄行TAVR与SAVR的1年结果或无差异

CIRCULATION

高危外科手术风险患者（STS Score >8%）行TAVR得到2017 ESC/EACTS瓣膜指南的I类推荐。而对于中危外科手术风险患者（STS Score 4%-8%）行TAVR或是外科主动脉瓣膜置换术（SAVR），指南指出需要有心脏团队进行评估，对于高龄患者可以考虑经股动脉行TAVR（I类推荐）。

这是基于两个大型的RCT研究证据（PARTNER 2和SURTAVI），其受试者的STS Score分别是5.8%和4.5%，结果提示TAVR不劣于SAVR。

来自德国主动脉瓣手术多中心登记注册研究（GRAY）数据，分析比较了在真实世界中对中危外科手术风险患者行TAVR和SAVR的临床结果[9]。该注册研究登记了2012-2014年，来源于德国92个心脏中心的连续所有（all-comers）7613个STS中危、重度主动脉瓣狭窄且接受TAVR或SAVR的患者，其中行TAVR 6469例，行SAVR 1144例。

结果

尽管接受TAVR的患者更加高龄（TAVR 82.5±5.0 vs SAVR 76.6±6.7，P<0.001）和危重（STS Score 5.6±1.1 vs 5.2±1.0，P<0.001），但是两组患者的住院死亡率相似（均为3.6%）。

1年时死亡率TAVR组更高（TAVR 17.5% vs SAVR 10.8%，P<0.001），但经过倾向性匹配后，两组1年死亡率无显著性差异（TAVR 17.1% vs SAVR15.7%，P=0.59）。

短评：

　　这一样本庞大的注册登记研究无疑反映了德国目前对于STS中危的重度主动脉瓣狭窄患者的治疗格局和趋势，值得我们借鉴学习。

第三代离心泵心室辅助装置Heartmate III的2年临床结果全面超越前代轴流泵

NEJM

心室辅助装置可以帮助终末期心衰患者等待移植手术（bridge to transplantation）或作为不适合移植患者的终点治疗（destination therapy）。

目前临床上应用较多的是第二代心室辅助装置Heartmate II（轴流泵），和第三代离心泵心室辅助装置Heartware HVAD和MVAD（离心泵）。第三代装置由于是磁悬浮的离心泵，没有接触并高速旋转摩擦的轴，理论上能减少机械故障，减少血栓形成，但需要客观的循证证据验证。

NEJM于2018年3月发表了MOMENTUM III研究的结果[1]。该研究比较了最新研制的一款第三代装置离心泵Heartmate III和第二代装置轴流泵Heartmate II用于终末期心衰患者的疗效。

这是一项前瞻性、随机、对照、非盲的研究，入组366例，离心泵组190例，轴流泵组176例，随访24个月。主要终点为复合终点，即无致残性脑梗或无装置故障再手术的2年生存，同时进行了离心泵比轴流泵的非劣效和优效假设检验。

结果

主要终点（无致残性脑梗的两年生存或无因装置功能异常再手术的生存）离心泵组显著优于轴流泵组（79.5% vs 60.2%，HR 0.46，P<0.001），装置故障造成再手术率离心泵组（1.6%）显著低于轴流泵组（17.0%），脑卒中发生率离心泵组（10.1%）也显著低于轴流泵组（19.2%）。

短评：

　　这项研究表明第三代心室辅助装置Heartmate III显著优于Heartmate II。既往研究中，心室辅助装置的疗效较心脏移植仍差距较大；而此次研究中，Heartmate III组手术成功率93.7%、1年生存率84.4%、2年生存率77.9%，不仅较第二代装置提高幅度很大，而且已经逼近心脏移植的术后效果。
　　此次改善主要体现在机械故障减少和血栓栓塞下降。将来，随着对其它并发症（如导线感染、出血、右心衰）预防措施的使用，心室辅助装置疗效会进一步提高，并最终有望替代心脏移植。

急性主动脉A型夹层合并脏器灌注不良的处理新策略

急性主动脉A型夹层合并脏器灌注不良综合征时的处理是十分棘手的问题。直接手术的围手术期死亡率高达25%-45%。

本研究回顾了美国密西根大学心脏外科自1997年至2017年20年间597例急性主动脉A型夹层的资料，其中135例合并有脏器灌注不良的患者（不包括脑、心脏、脊髓），采用介入血管腔内开窗/支架恢复脏器血供优先，脏器功能稳定后再行大血管手术的策略。

结果

总体住院死亡率在近20年来显著下降，由前10年的21%下降到了后10年的10.7%（P<0.001）；其中合并有脏器灌注不良的患者，在后10年里改进流程后介入治疗到手术前夹层破裂的几率由16%下降到4%，术后30天死亡率3.7%，取得了良好的结果。

由此研究者认为，对于稳定的急性主动脉A型夹层（没有破裂，心包填塞）合并有脏器灌注严重不良的患者，相较于传统的直接开放切口的大血管手术策略，首先介入腔内开窗/支架恢复脏器血供，随后再行开放的大血管手术的策略可能更有利。

短评：

　　该研究取得的结果可能会影响到此类患者的处理方式。当然，这只是一个单中心的回顾性数据，确切的结论还需多中心大样本随机对照研究的验证。同时，临床上患者的谨慎选择也是决策的关键。
　　

专家简介

赵强，现任上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长，心脏中心主任，心脏外科主任。中华医学会心胸外科分会全国常委，上海市医学会心胸外科分会候任主任委员；中国医师协会心血管外科分会全国常委、冠心病外科学组主委和心力衰竭外科学组副主委，上海市医师协会心血管外科分会会长；美国胸外科医师协会（STS）会员，国际微创心脏外科协会（ISMICS）会员。上海市医学领军人才，上海市优秀学科带头人。近5年来，独立发起牵头国内大型多中心临床研究2项，作为中国区主要研究者牵头国际多中心临床研究1项。2018年以第一/通讯作者在JAMA发表SCI论著1篇。另牵头/共同牵头撰写中国冠状动脉外科专家共识3部。

王哲，现任上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏外科副主任，大血管亚专业主任。中国医师协会心血管外科医师分会大血管委员会和介入治疗委员会的全国委员，上海市医学会心脏大血管外科分会委员，上海市医师协会心脏大血管外科分会委员。二十余年来在国内外杂志及会议发表论文50余篇，参加多项国家及省部级重点课题研究。

叶晓峰，现任上海交通大学附属瑞金医院心脏外科副主任，瓣膜微创/介入亚专业主任。获中华医学会心胸血管外科分会Lillehei奖，中国医师协会心外科好医生奖（原金刀奖），美国AATS travel award，美国哈佛大学访问学者，法国里尔大学心脏中心访问学者，MIT博士后。美国胸心外科学会国际会员，中国医师协会心血管外科分会青年委员，微创心血管外科专业委员，上海胸心血管外科分会青年委员。主持国家自然科学基金2项、上海市自然科学基金、上海市卫计委科研课题等科研项目。近年来作为第一或通讯作者发表SCI论著多篇，IF合计120分。ATS等国际杂志审稿人。

周密，现任上海交通大学附属瑞金医院心脏外科副主任医师，心脏移植及辅助循环亚专业主任。现任上海医师协会心血管外科医师分会秘书长、委员。美国辛辛那提大学心血管病研究所任访问学者，美国印第安纳大学Methodist医院心肺移植与心室辅助中心任访问学者。发表论文十余篇，SCI论文5篇。

朱云鹏 ，现任上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏外科主治医师，并负责临床研究工作。曾获中华医学会心胸血管外科分会Lilihei奖，美国心脏协会（AHA）“国际青年研究者奖”，欧洲胸心外科协会（EACTS）国际青年会员。作为项目负责人承担上海市市级临床研究课题1项，作为主要执行研究者参与的国际多中心临床研究9项。近年来作为第一/共同第一作者发表SCI论著3篇（JAMA 1篇）。

参考文献：

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[3]Marc Ruel, Volkmar Falk, Michael E. Farkouh, et al. Myocardial revascularization trials: beyond the printed word. Circulation 2018;138:2943–2951.

[4]Zhao Q, Zhu Y, Xu Z, et al. Effect of ticagrelor plus aspirin, ticagrelor alone, or aspirin alone on saphenous vein graft patency 1 year after coronary artery bypass grafting: a randomized clinical trial. JAMA 2018;319:1677-86.

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[11]Yang B, Rosati CM, Norton EL, et al. Endovascular fenestration/stenting first followed by delayed open aortic repair for acute type A aortic dissection with malperfusion syndrome. Circulation 2018;138:2091–103.