近年来，发展新型的诊疗一体化纳米平台用于增强的肿瘤诊疗引起了纳米生物医学领域的广泛关注。传统的诊疗一体化材料是将诊断造影剂和抗肿瘤药物整合在同一纳米载体中，从而构建全新的多功能诊疗平台，将诊断、治疗和疗效监控等功能一体化。有机无机杂化纳米材料常常被用于构建新型、高效、安全、多功能的诊疗一体化平台，而一系列以高分子材料为代表的纳米载体、以顺铂为代表的金属药物和以钆喷酸葡胺为代表的磁共振造影剂受到了众多研究者的青睐。然而在实际应用中，复杂的制备过程以及成像和治疗功能协同困难，使诊疗一体化纳米平台难以向临床转化。因此，构建新型的同时具备造影剂和治疗功能的、具备同一简单成分的纳米材料用于实现肿瘤的诊疗一体化仍然是目前研究者面临的重要挑战之一。

史向阳教授团队以树状大分子作为纳米载体，利用铜离子作为磁共振成像造影元素，同时利用铜络合物作为抗肿瘤药物，构建了基于树状大分子-铜络合物的诊疗一体化纳米平台，实现对肿瘤的磁共振成像和化疗一体化。团队首先在第5代聚酰胺胺型树状大分子末端共价键修饰吡啶基团，并对树状大分子末端剩余氨基乙酰化，再与二价铜离子络合构建杂化纳米平台。研究发现，树状大分子-铜络合物能够有效抑制不同肿瘤细胞系的增殖，能够促进细胞内活性氧的产生，从而打破细胞内氧化还原平衡，阻滞细胞周期，最终导致细胞凋亡。此外，由于铜离子和钆离子一样能够缩短组织的T1弛豫时间，因而树状大分子-铜络合物也具有一定的T1弛豫效应，其弛豫率为0.7024mM-1s-1。团队利用该纳米材料实现了皮下移植瘤和肿瘤肺转移的MR成像。与铜盐（CuCl2）和小分子络合物铜-吡啶相比，树状大分子-铜络合物由于其良好的水溶性及合适的纳米尺寸，表现出更优的成像效果和更长的成像时间。

在此基础上，史向阳教授团队利用放疗手段进一步提高了树状大分子-铜络合物在肿瘤内的聚集，同时实现了增强的肿瘤诊疗效果。荷瘤鼠模型经单次低剂量放疗后，通过尾静脉注射树状大分子-铜络合物，小鼠的肿瘤磁共振成像效果得到了显著的增强。这是因为放疗诱发的肿瘤微血管渗透性的增加，促进了纳米材料在肿瘤部位的聚集，从而达到了更佳的成像效果。与此同时，联合低剂量放疗，纳米材料在小鼠的乳腺癌皮下移植瘤模型和肿瘤肺转移模型中也表现出了增强的化疗效果。在小鼠活体实验中，经放疗加化疗处理的实验组相对于单独放疗组和单独化疗组表现出更强的肿瘤抑制效果。

图1. 树状大分子-铜络合物用于放疗增强的肿瘤磁共振成像和化疗。

以上成果于2019年1月发表在国际期刊《Nano Letters》上，第一作者为东华大学化学化工与生物工程学院博士生范钰，通讯作者为东华大学史向阳教授、法国国家科研中心配合物化学实验室Jean-Pierre Majoral教授、葡萄牙马德拉大学Serge Mignani教授和同济大学附属第十人民医院彭琛副研究员。

上述工作得到国家自然科学基金（81761148028和21773026）以及上海市科委政府间国际合作项目（17540712000）和一带一路国际联合实验室项目（18520750400）的支持。

参考文献：

Yu Fan, Jiulong Zhang, Menghan Shi, Dan Li, Chunhua Lu, Xueyan Cao, Chen Peng*, Serge Mignani*, Jean-Pierre Majoral*, and Xiangyang Shi*,Poly(amidoamine) Dendrimer-Coordinated Copper(II) Complexes as a Theranostic Nanoplatform for the Radiotherapy-Enhanced Magnetic Resonance Imaging and Chemotherapy of Tumors and Tumor Metastasis,DOI: 10.1021/acs.nanolett.8b04757

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https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/full/10.1021/acs.nanolett.8b04757

来源：高分子科学前沿

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