写在前面

100 多年的药物研发史上，不仅有“二战时最伟大的发明”青霉素、“神药”格列卫等药物研发突破和进展，也还有包括老年痴呆症在内的许多难题未被攻克。制药需要在活性、选择性、可成药性、代谢、安全性之间找到平衡。在找到平衡的路上，不计其数的临床前研究和临床试验折戟沉沙，几百亿美金打了水漂也是常态。小析姐将从科普的角度，回顾药物研发史上的关键事件和节点。在这场生命赌局中，理解制药和人类生命的生生不息，挑战和机遇，冰和火之路。

生命不息，制药不止

在 2017 年、2018 年两年全球销售额 Top10 的创新药中，有 8 款生物药（7 个抗体药和 1 个融合蛋白）和 2 款化学药。

这些创新药中销售额超过 10 亿美金的 “重磅炸弹” 们：

药王修美乐（Humira，阿达木单抗）蝉联榜首，2017 年销售额达到 184 亿美金。这是一款生物药，由艾伯维公司研制。

第二名是化学药瑞复美（Revlimid，来那度胺），销售额达到 81 亿美金，由新基公司研制。

第三名是恩利（Enbrel），由安进公司研制……

遗憾的是，还没有一款 “重磅炸弹” 出自中国公司。

虽然生物药的研发和销售是当下的主流，现代药物研发的历史却是从化学药开始的。

▲药物的分类

按照药物的成分和组成，大体可以分为：

化学药：起效成分单一、明确的小分子药物，分子量通常小于 1000 道尔顿。

生物药：抗体、蛋白/多肽、核酸类药物，分子量通常远大于 1000 道尔顿。

生物制品：成分非单一的疫苗、病毒和细胞类药物。

按照药物的研发和商业化阶段，大体可以分为创新药和仿制药：

创新药：是指具有自主知识产权的药物。

仿制药：指对创新药的仿制品，一般在创新药专利保护期到期后，仿制药才可以允许上市。

药物研发途径的演化

我们以小分子化学药为例，来回顾一下药物研发的三个阶段。

第一个阶段是基于化合物的时代（compound based），大概从 19 世纪中叶制药工业兴起到上个世纪 50、60 年代分子生物学普及之前，都没有靶点这个概念，有的只是从自然提取或人工合成的化合物。从这些化合物中，找到有生物活性的那些，再去研究能治什么病。（例如盘尼西林奇迹、沙利度胺的悲剧与逆袭）

第二个阶段是基于靶点的时代（target based）。这个时代的开端是上个世纪 70、80 年代，与分子生物学、高通量筛选和组合化学一同兴起。这种模式的起点是选出一个生物机理相对明确的 “靶点”，筛选得到可以调节该靶点的化合物，进行成药性优化，最终在临床试验中加以验证。（例如 “神药” 格列卫、阿尔茨海默症赌局）

第三个阶段是基于病人的时代（patient based）。这一阶段的大门随着 2000 年人类基因组测序完成而打开。核心是从病人出发找到缺陷，然后针对缺陷进行药物研发，可以依赖靶点，也可以不依赖具体靶点，最终治疗疾病。大家平常听到的个体化医疗、精准医疗、基因治疗等词汇，都是这个时代的关键词。不过，这个阶段才刚刚开始，前面的路还很长。（例如吉非替尼——上帝给东方人的礼物、“篮子” 试验的成功）

药物研发史上的奇迹与遗憾

每一个阶段，都有突破和曲折，悲喜剧始终在上演。

化合物时代：盘尼西林奇迹

盘尼西林，即青霉素的发现，是第一阶段基于化合物时代的经典案例。

1928 年，英国细菌学家弗莱明发现了一种新霉菌，其周围的葡萄球菌菌落被溶解无法生长。当时同事们认为这只受到污染的培养皿应该废弃，但弗莱明认为值得研究。最终，他确认这是一种尚未被人类发现的物质，有着极强的杀菌作用。因为是青霉分泌，就被命名为青霉素。

不过，弗莱明没能成功提纯出这种物质。直到 1941 年，弗洛里与钱恩实现了对青霉素的分离与纯化，1942 年实现了大规模生产，青霉素于 1943 年获批上市。

▲ 二战士兵们的 “救命药”

在第二次世界大战中，正是由于青霉素的发现与使用，无数人被拯救。也是因为抗生素领域的研究进展，人类的预期寿命大大延长。

基于靶点的时代：“神药” 格列卫

在基于靶点的药物研发时代，一个最近被大众熟知的药物，就是出现在电影《我不是药神》中的格列卫（格列宁的原型）。其被用于治疗慢性髓系白血病，2001 年获批上市。

格列卫被称为药物史上的奇迹之一。1960 年代，宾夕法尼亚大学病理系教授彼得·诺维尔（Peter Nowell）发现，慢性髓系白血病患者的癌细胞染色体中，第 22 号染色体明显要更短。1973 年，芝加哥大学的珍妮特·罗利（Janet Rowley）教授发现，第 22 号染色体之所以短，是因为发生了染色体的易位——9 号染色体与 22 号染色体发生了一部分的交换。

1987 年，科学家们进一步发现，由于染色体的交换产生了一个新的蛋白叫 BCR-ABL，其在正常细胞中原本并不存在。这个新蛋白的出现，导致细胞分裂不受控制，引发癌症。

幸运的是，从上世纪 80 年代开始，人们经过一系列的设计与修饰，发现了可以抑制 BCR-ABL 的化合物，它能杀死携带这个突变的细胞。2001 年，这款药物上市，取名伊马替尼，商品名格列卫。

患者的生存曲线证明，这款药物配得上 “奇迹” 这个美誉。超过 96% 的新发慢性骨髓性白血病患者服药后，癌细胞完全消失。相比传统疗法，格列卫将患者的五年疾病无进展生存率从 64% 提高到 83%，几乎与正常人无异。

基于病人的时代：“篮子” 试验的成功

从病人出发找到病因，针对病因进行药物研发，是第三个阶段的发展趋势，也在慢慢变成现实。

在 2018 年 ASCO 会议上，LOXO 公司公布了一项举世瞩目的临床研究结果，在精准医疗发展史上写下了浓墨重彩的一笔。在几乎所有的常见肿瘤中，都存在 Trk蛋白的融合突变，尽管发生的比例不高。把不同肿瘤中跟 Trk 相关的突变合起来算，一共有十几种新的蛋白产生。如果能像伊马替尼抑制 BCR-ABL 一样抑制这些新的蛋白，就可以抑制肿瘤生长。

有了对病因的理解，接下来的问题可以简化为两方面：第一，能不能找到一个化合物可以同时抑制这十几种不同的蛋白；第二，每一种肿瘤中携带这个突变的比例都很少，如何找到足够的病人开展临床试验。

第一个问题，很幸运，这十几种蛋白都是酪氨酸激酶，LOXO 公司找到了仅抑制这些激酶而不抑制其他激酶的小分子 Larotrectinib。

第二个问题，LOXO 公司设计了一种所谓的 “篮子” 试验，就是通过基因测序，把所有肿瘤病人中携带这类突变的病人找出来。不管是胃癌、肺癌、乳腺癌，都放在一起治疗。临床效果非常出色，绝大部分患者的肿瘤都缩小了甚至消失了！LOXO 公司的股票一个月内从 $116 飙到了 $208。

这个 “篮子” 试验之所以至关重要，可以归结为三点，精准性、有效性、经济性。从病人的基因层面出发是为精准，针对的是病理原因所以有效，用 “篮子” 方式增加病人数目可谓经济（保证市场足够大）。

药物研发的九死一生

药物研发是场长周期、高投入、高风险的冒险。有三个 “10” 通常被用来形容这段冒险旅程，耗时 “10年” 成本 “10亿” 美金（近几年上市一个新药，耗时比 10 年长，成本也远超 10 亿美金），当然还有一个 “10” 是用来衡量结果的，即 “10亿” 美金销售额。

为什么会这样？

要理解药物研发的艰难，就要先了解药物研发的流程，这个流程极其庞杂，如下图：

从 A 到 H

从早期研发到药物上市，要经历的步骤和过程长到可以从字母 A 排到 H。

▲药物研发全流程

A，首先是基础研究。这个过程就是从病人、临床病理、统计数据入手，找到并验证潜在的靶点。

B，药理学和生物标志物开发。包括靶点的药理学和成药性研究、与靶点和预后相关的生物标志物研究。

C，先导化合物发现。先导化合物是通过各种途径和手段得到的、具有某种生物活性的化合物，通常由体外筛选获得，用于进一步结构改造和优化。

D，先导化合物优化，临床前候选化合物确认，支持申报的临床前研究，生产和质控（CMC）。这个环节中，筛选出潜在的药物候选分子，进行系统的药效学研究和毒理学研究，还需要在符合质量规范管理（GMP）条件下生产出用于支持临床研究的样品。

E，临床研究。主要是进行临床试验，包括一期、二期、三期临床试验。每一期的目标不同，规模也不同。

F，监管审批。这一阶段的主要目标是为药品上市进行注册申报。美国向 FDA 申请，欧洲的审批单位是 EMA，中国则向国家药品监督管理局（CNDA）申请。

G，上市后监测。主要是监测上市后与药物相关的所有信息，包括有效性、安全性、人种差异、非标使用，等等。

H，医学图景。包括竞争情况、定价策略、市场占有率、医生教育等。这些决定了药物的商业成功度。

阿斯利康公司把上述药物研发的流程总结成五个 “R”：正确的靶点、正确的组织、正确的安全性、正确的病人、正确的商业化。并用这五个 “R” 来指导其内部研发和决策，经过 5 年的实践，把项目成功率（完成 III 期临床）从 4% 提升到 19%，远远高于业内平均 3% 的水平。这是非常不容易的事情。

在 A 到 H 的过程中，环节 E 临床试验是投入最大的，也是最容易失败的。为了降低失败率，需要进行大量的临床前研究，为临床阶段降低风险。下面就来说说临床前研究要考虑哪些因素、克服哪些障碍。

这次学习的过程中我们可以训练什么？

药物在人体内的漫长旅程。药物经口服以后到发挥作用，通常说有两件事最为重要。

第一件事叫药代动力学（Pharmacokinetics），研究的是身体对药物做了什么。

第二件事叫药效学（Pharmacodynamics），研究的是药物对身体做了什么。

先来看看药代动力学。下面，让我们跟随口服药一起在身体里做一次旅行。

药片口服以后，先在胃部崩解，药片中的化合物就会被释放出来；之后就开始随着胃的蠕动进入到肠。肠是主要的吸收器官，肠壁表面积很大，药物主要在这里被吸收。过肠的时候，肠壁细胞对药物会有代谢，过肠以后经肝门静脉进入肝脏，肝脏是最重要的代谢解毒器官，专门负责清除外源性分子，主要通过肝细胞中的代谢酶对药物分子进行各种各样的修饰，使其失活并被排出。幸存的未被肝脏萃取或修饰的药物分子才最终抵达心脏，经血液输送到全身。这是药物的吸收过程。

药物随血流遍布全身，会扩散进入几乎所有的器官和组织。这个过程称为分布。

药物在不断循环过程中，但凡经过肝脏，都会有一部分被肝脏细胞中的代谢酶修饰。这个过程称为代谢。

最终药物或者修饰过的药物经过胆汁排到肠中随粪便排出，或者经肾脏由尿排出，这是药物的排泄过程。

比如刚才提到的吉非替尼，口服后要足够稳定且被吸收，不会那么快被肝脏代谢，分布到肺中，进入肺癌细胞，接近它的靶点 EGFR，才算最终达到了它的目的地，并开始对人体产生作用，还得保证有足够长的时间和足够高的浓度去发挥作用，也就是我们常说的药物的暴露量。通常药物需要有足够的暴露量才能有治疗效果。

然后，就轮到药效学出场了，它关注的是药物对身体做了什么。药物分子到达靶点附近以后，在多大浓度下能抑制这个靶点的多少活性，抑制了多少活性才能起到药理学作用，需要持续抑制多长时间，如果全天候 24 小时保持完全抑制能达到什么样的疗效，等等。

除了药代动力学和药效学，还要考虑毒性的问题，比如药物分子在正常组织和器官中抑制了这个靶点会不会有副作用，有没有影响到其他不该影响的靶点而带来毒性，药物分子的代谢产物有没有毒性，等等。

身体怎么处置药物是基础；药物对身体产生的影响，正面的是疗效，负面的是毒性；综合起来才能找到一个所谓有治疗窗口的药物，也就是治疗疾病产生的收益大于给身体造成的损害。

从模式动物到人

要回答上面说的药物代谢、有效性和毒性等问题，找到一个有治疗窗口的药物，但又不可能把所有的候选分子都在人体中进行测试，就需要进行大量的动物试验。这就要说到药物研发中的模式动物。

常用的模式动物有小鼠、大鼠、狗和猴子，还有不太常用的兔子、猪、土拨鼠、鸭子，等等。

目前，应用模式动物预测药物代谢的能力已经比较高了，也是相对最准确的；在毒性方面，模式动物的预测能力处于中等水平，因为人和动物有显著的差异；在药效的预测上，通常效果都比较差，因为动物模型和人的发病机理、病程都非常不同。

举个例子，美国临床前肿瘤研究年会 AACR 每届都会报道大量好结果，“在小鼠身上又一种什么肿瘤被彻底治愈”，但是临床肿瘤研究年会 ASCO 上，却很少有特别重大的进展。这从侧面反映出肿瘤的小鼠模型到人的转化预测能力比较差。

随着人们对疾病认识的不断加深，以及基因编辑工具的不断迭代，根据病因去构建动物模型，提高转化和预测能力，是目前临床前研究亟待解决的痛点和难点。

临床前小分子药物的优化过程

一个药物候选分子进入临床试验之前，需要经过多轮的优化循环。在这个过程中，药物化学家可以改变的是分子结构，即通过体外评价和模式动物的体内评估，来验证结构的改变是不是在某些预期的方面比原来变得更好，以此为基础再进一步做结构修饰和验证……这个循环至少要转几十次，才能找到各方面都可以接受的化合物成为药物候选分子。

在这个优化循环过程中，涉及三方面的关系，结构和活性的关系（与药效有关），结构和性质的关系（与成药性和代谢有关），结构和毒性的关系。

这三个方面的关系，除了做试验测试，还有很多计算和 AI 能帮的上忙的地方。比如，结构和活性的关系，涉及小分子与蛋白的相互作用，如果已知蛋白结构，就可以通过计算机辅助药物设计来进行初步评价，把明显不好的分子淘汰掉。

再比如，结构和性质、毒性的关系，有许多经验和历史数据可以参考。通过大数据和机器学习，可以预测得越来越准确。

这些方向上的工具创新和效率提升，成为最近几年学术界和工业界的研究热点。

能趟过九死一生并最终成药的幸运分子凤毛麟角，成功率只有 3% 是生命赌局必须面对的残酷现实。这能解释为什么原创新药很贵—药的成本，不仅是它自己的成本，还包含了所有失败尝试的成本叠加。许多药定到天价，比如说 100 万美金一个疗程，原因就在于此。

（来源：网络 由小析姐整理编辑）