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干细胞疗法治疗自闭症，道阻且长，未来可期……

作者 | Cel G

来源 | 成体干细胞国家地方实验室

今天是联合国确定的世界自闭症日。今年世界自闭症日的主题是：“辅助技术，积极参与。”

现任联合国秘书长安东尼奥·古特雷斯说：在今年的世界自闭症日，我们将重申承诺——致力于促进自闭症患者的全面社会参与，并确保他们得到必要的支持，以行使自己的权利和基本自由。

图：Global Observances /PS

自闭症谱系障碍

来自星星的孩子是怎样的存在？

自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorders ，ASD）是一大类具有生物基础的发育障碍疾病。

它既包括我们熟知的典型自闭症（孤独症），也包括了阿斯伯格综合症、儿童期分裂障碍和非特异的广泛性发育障碍等病症。

对于自闭症，我们还需要知道：国内外流行病学研究显示 ，自闭症的患病率逐年增长 ，已逐渐成为常见疾病。

2010 年，全球估计有 5200 万例自闭症患者，患病率约为 1/132 [1-2]。

《中国自闭症现状分析报告》指出，我国自闭症发病率约为1/100。

自闭症病程可持续一生，难以逆转，给患者家庭和社会都造成巨大的经济和社会负担。

自闭症病因尚不明确，仍缺乏有效治疗手段。

遗传因素仅能解释 10% - 30% 自闭症成因，其他因素可能更值得关注。譬如：杀虫剂、农药、添加剂、防腐剂、重金属、孕期及围产期因素、肠道炎症、肠道微生物、饮食和营养、代谢异常、过敏和自体免疫等[3]。

自闭症治疗手段目前有行为干预、职业和语言治疗、音乐疗法、饮食疗法，有针对肠道微生物的抗生素治疗、益生菌治疗，甚至粪菌移植；也有针对非核心症状的抗精神病药物治疗；还有高压氧和重复经颅磁刺激这样的物理治疗。

这些治疗主要是改善相关的共病症状，而不是改善关键自闭症症状，或干预潜在的病理生理学基础。因此，人们迫切需要找到一种干预自闭症的潜在病理生理学，从而改善关键自闭症症状的治疗方法。

干细胞研究

能够挽回星星的孩子吗？

今年的世界自闭症日主题是“辅助技术，积极参与”，作为近年来风生水起的辅助技术，干细胞能否帮助我们挽回“星星的孩子”们呢？

由于神经系统受损后羸弱的再生能力，许多神经及精神领域的科学家都把目光投向了干细胞。

脑瘫、自闭症、获得性听力缺损、儿童脑卒中、发育迟缓等的研究中，都出现了干细胞的身影。

截止目前，在临床试验注册网站 ClinicalTrial.gov 上登记与自闭症相关的干细胞临床研究有14项，其中美国有 5 项，中国、印度、越南各 2 项。

从细胞来源看，还是以骨髓、脐血来源为主：

意大利专家 Dario Siniscalco 在文章「自闭症干细胞治疗：最新见解」[4]中 ，总结了自闭症治疗中用到的干细胞：

同时，文章也总结了 5 项干细胞治疗自闭症的临床试验。干细胞治疗自闭症的安全性良好，大部分临床试验都取得了有效结果。

在我国，山东省交通医院吕涌涛等将 42 名自闭症患者随机分为三组。两个治疗组分别接受脐血单个核细胞（MNCs）治疗、脐血联合脐带间充质干细胞（MSCs）治疗，对照组仅接受康复训练治疗。该研究发现，单用脐血 MNCs 或 MNCs 联合 MSCs 治疗自闭症均有显著疗效，总有效率达 70% 以上，明显高于对照组的传统康复训练治疗。

在印度，Sharma 等人对 32 名年龄在 3 - 33 岁的自闭症患者开展了鞘内注射自体骨髓 MNCs 治疗。治疗中出现了一些可能是鞘内给药途径造成的副作用。随访时间从 5 - 26 个月，研究者在临床总体印象量表（CGI-I）和印度自闭症评估量表（ISAA）观察到统计学显着性改善。

在乌克兰，Bradstreet 等人对总共 45 名 3 - 15 岁自闭症儿童进行了胚胎干细胞静脉输注的安全性研究。在治疗后 6 个月和 12 个月进行随访时，患者自闭症治疗评估量表（ATEC）和自闭症行为量表（ABC）的感官、语言、社交及整体健康领域均有改善。不过，一年的随访期可能不足以对胚胎干细胞的安全性进行评估。

在美国，杜克大学 Kimberly 和 Kurtzberg 等人开展了一项使用自体脐带血治疗自闭症的 I 期临床试验。在输注自体脐带血后，自闭症患儿的社交能力增强，沟通能力提高，临床症状也有所减轻。

总体印象量表改善

该临床试验的后续研究结果 2019 年发表在干细胞转化医学杂志 [5]，结果显示：自闭症患儿行为的改善与大脑边缘、额叶、颞叶和基底神经节神经网络中神经元连接性的增强有关，而这些神经网络此前被认为与自闭症的病理生理学有关。

相互连接图 - 额叶、颞叶和皮质下白质连通性变化与脐带血治疗后行为变化之间的关系。

蓝点代表节点对；蓝点间不同颜色的连接线代表节点间边缘连通性增加，并与至少两个结果度量相关。

鉴于自闭症固有的异质性，识别那些对预测和测量治疗效果有用的生物标志物非常重要。因此，了解自体脐带血输注可能影响自闭症症状的作用机制是识别此类生物标志物靶标的第一步。

从现有研究可以看出，脐带血由于应用早、取材便利、干细胞成熟且种类丰富，较多的应用于自闭症的研究。

美国最大脐血库 CBR 在 2015 年发起了一项调查[6]，在 28 万受到邀请的脐带血捐献或自存家庭中，94803 个家庭做出了反馈。问卷调查了受访家庭对脐带血应用潜在适应症的了解情况，16% 的家庭能指出一种适应症，而有最高认知度的就是自闭症谱系障碍（2885，3%）。

道阻且长

拭目以待

干细胞在自闭症研究中的应用还不仅于此，iPSC 技术、类器官的发展让科学家在研究自闭症时可能搭建更好的疾病模型，以用于自闭症新药的研发。

而干细胞在自闭症的治疗机理，可能与促血管再生、免疫调节和抗炎作用有关。

脐血中的 CD34+ 细胞已被证实有促血管生成的能力，不仅对外周组织缺血，而且对脑缺血都有治疗作用，脐血已被成功的运用于不同的缺血模型并被证实能刺激血管生成。

近年来研究发现炎性免疫对大脑，特别是海马的神经发生有抑制作用。而干细胞则可以通过调节免疫，发挥抗炎效应对抗这种抑制作用。

当然，目前干细胞在自闭症中的研究仍处于临床试验阶段，还需要更多研究者的努力。

而近期国外媒体也有报道，美国有不具备资质的机构开展了虚假的干细胞治疗，给干细胞在自闭症的研究抹了黑，这同样需要我们的关注。干细胞研究需要在国家政策的指导下，合法合规的开展。

希望有一天，在干细胞研究的整体推动下，科学家能用干细胞点亮「星星的孩子」。

参考资料：

1. Investigators DDM NSYP. Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years - autism and developmental disabilities monitoring network, 11sites, United States, 2010[J] . M MWR Surveill Summ, 2014,63（2）:1-21.

2. Baxter AJ, Brugha TS, Erskine HE, Scheurer RW, Vos T, Scott JG. The epidemiology and global burden of autism spectrum disorders. Psychol Med. 2015 Feb;45(3):601-13.

3. 自闭症的病因和治疗方法研究进展, 段云峰, 吴晓丽, 金锋, 中国科学:生命科学2015年09期

4. Siniscalco D, Kannan S, etc. Stem cell therapy in autism: recent insights. Stem Cells Cloning. 2018 Oct 23;11:55-67.

5. Carpenter KLH, Sun J, Kurtzberg J, etc. White Matter Tract Changes Associated with Clinical Improvement in an Open-Label Trial Assessing Autologous Umbilical Cord Blood for Treatment of Young Children with Autism. Stem Cells Transl Med. 2019 Feb;8(2):138-147.

6. Mazonson P, Brown H, etc. Prevalence of Medical Conditions Potentially Amenable to Cellular Therapy among Families Privately Storing Umbilical Cord Blood. Matern Child Health J. 2017 Jan;21(1):208-214.