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从食管癌到直肠癌，放化疗要不要做？选择什么化疗方案？化疗时间要持续多久？胃肠食管肿瘤资讯第3期，全面更新你的治疗观念！

文丨鲸鱼

来源丨医学界肿瘤频道

本周提要

III期结肠癌辅助化疗究竟要多久？指南来啦！

FLOT能治疗胃/胃食管交界处癌？试验来啦！

II-III期直肠癌术前要不要放化疗？研究来啦！

01

III期结肠癌辅助化疗究竟要多久？

指南来啦！

DOI: 10.1200/JCO.19.00281.

Keypoint

对于III期结肠癌患者的患者而言，手术切除可能是最理想的治疗。然而，如果只接受手术，结肠癌的复发率可能会高达50%-80%。辅助化疗则能够改善具有较高复发风险患者的总体生存率，目前最常用的化疗方案是含有奥沙利铂（oxaliplatin）的FOLFOX/CAPOX方案，但其治疗持续时间仍有争议。

最近美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）依据最新的临床证据，更新了对完全切除的III期结肠癌患者的辅助化疗持续时间的建议，指出应该根据患者不同的危险分层等因素，提供3个月或6个月的辅助化疗。

图 1.0 指南发表在JCO

2019年4月15日，ASCO更新了含有奥沙利铂的III期结肠癌辅助化疗持续时间的临床实践指南，结合目前的IDEA（International Duration Evaluation）研究的数据讨论了这一化疗方案的最佳持续时间。ASCO召集了一个专家小组，根据对医学文献的系统评价，制定了这一临床实践指南建议，共包括三条推荐建议：

建议1：对于高风险（T4和/或N2）III期手术切除的结肠癌患者，应提供含有奥沙利铂的辅助化疗，持续时间为6个月。（基于证据的建议；收益大于危害；证据质量中级；推荐强度中等）

建议2：对于低风险（T1、T2或T3和N1）III期手术切除的结肠癌患者，在与患者讨论与治疗持续时间相关的获益和危害后，可以提供含有奥沙利铂的辅助化疗，持续时间3个月或6个月。（基于证据的建议；获益大于危害；证据质量中级；推荐强度中等）

建议3：对于III期手术切除的结肠癌患者，在决定使用含奥沙利铂的辅助化疗方案的持续时间时，应该使用共同的决策方法，需要被纳入讨论的内容包括，患者肿瘤的特征、手术切除的完整性、经过检查的淋巴结数量、患者的合并症、患者的身体机能状态患者的表现、患者的价值观和偏好、诊断时的年龄、预期寿命、治疗后的长期潜在风险以及不同治疗持续时间相关的获益和危害。（基于共识的建议；获益大于伤害；推荐强度为强）

图 1.1 不同辅助化疗时间的利弊

在关于3个月或6个月化疗的利弊的讨论中，主要考虑到了复发或死亡风险和3/4级的不良反应。在临床实践指南的总结中指出，与3个月与6个月的辅助化疗相比，治疗相关危害的上限可信区间超过了预定的非劣效性阈值1.12， 因此不能认为3个月的辅助化疗不劣于6个月。

根据不同危险分层的分析显示，对于低风险地患者3个月的治疗和6个月在复发或死亡方面可能几乎没有差异，但对于高风险的患者而言，3个月的辅助化疗可能会轻微增加复发或死亡的风险。

对于不同化疗方案而言，3个月的FOLFOX方案可能会轻微恶化复发或死亡的风险，但3个月的CAPOX辅助方案则与复发或死亡的风险并无显著差异。

对于不良反应的分析显示，3个月的治疗持续时间可以改善所有的3/4级不良事件以及3-4级的外周感觉神经病变。

图 1.2 IDEA研究总结

临床指南的改变主要基于IDEA研究的结果做出，IDEA研究汇集了6项随机临床III期试验的结果，涉及美国、法国、意大利、日本等共12个国家，在2007年6月-2015年12月期间共纳入了13025名患者，涉及3263例患者的复发或死亡。研究最主要的目的是比较了FOLFOX/CAPOX方案的治疗时间如果从6个月缩短到3个月会不会影响治疗效果。

图 1.3 当时观点相左的两名评论者

虽然研究的结果很明确，但对于研究结果的解读当时就有不少不同的声音。

MD Anderson癌症中心的Cathy Eng认为：IDEA研究的结果是阴性，不应该根据其亚组分析的阳性结果来改变现在的实践标准；

而纪念斯隆凯特琳癌症中心的Andrew Epstein则认为：缩短化疗时间的确会牺牲0.9%的3年DFS，但其能够带来的依从性改善、不良反应减少、减轻同样值得我们考虑。

目前的临床实践指南则较好地平衡了各方观点并充分考虑到了研究的实际结果，通过为不同危险分层的患者提供更为精细化的治疗建议，相信能够改善III期结肠癌患者的治疗。

Related Article

Ⅲ期结直肠癌术后化疗太痛苦！NEJM说：要不缩短点儿？

REF:

Lieu C, Kennedy EB, Bergsland E, et al. Duration of Oxaliplatin-Containing Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2019 Apr 15:JCO1900281. doi: 10.1200/JCO.19.00281.

02

FLOT能治疗胃/胃食管交界处癌？

试验来啦！

DOI:10.1016/S0140-6736(18)32557-1; 10.1016/S0140-6736(18)33189-1.

Keypoint

胃癌和胃食管交界处癌患者的预后较差，但围手术期化疗或辅助/新辅助化放疗等治疗手段能比单纯手术相比改善患者的生存率。目前为手术期辅助化疗方案包括氟尿嘧啶/卡培他滨+顺铂+表阿霉素（ECF/ECX）和氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西紫杉醇（FLOT）两种。

最近来自法国的2/3期临床试验纳入了716名局部、晚期、可切除的胃癌或胃食管交界处腺癌患者比较了这两种化疗方案的优劣。结果发现，围手术期的FLOT化疗方案能较ECF/ECX方案改善患者的总体生存率（HR 0.77, 95%CI 0.63-0.94）。

图 2.0 研究发表在Lancet

胃癌和胃食管交界处癌患者的预后较差，不过围手术期化疗能够改善其生存率。MAGIC试验的结果显示，表阿霉素+顺铂+氟尿嘧啶的ECF化疗方案后手术能够将患者的五年总生存率从23%提高至36%；FNCLCC/FFCD 9703.3研究的结果则显示，手术前后的2-3次顺铂+氟尿嘧啶化疗能够将患者的五年总生存率从24%提高至38%。然而，这样的结果依然不能让人满意。

图 2.1 研究过程

最近来自德国的研究则探索了新的氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西紫杉醇的四联化疗（FLOT4）方案对于胃癌和胃食管交界处癌患者的疗效并与原来的ECF/ECX方案进行了比较。研究共纳入了来自德国38家医院的716例经病理组织学证实、可切除、没有远处转移的胃癌/胃食管交界处癌患者，临床分期在cT2期或更晚，可以有淋巴结为阳性。其中360名患者接受了ECF/ECX治疗，356名患者接受了FLOT治疗。

图 2.2 FLOT组的生存改善

结果发现，与ECF/ECX组相比，FLOT组的总生存率改善（HR 0.77, 95%CI 0.63-0.94），中位生存时间从35个月（27.35月-46.26月）延长至了50个月（38.33月-至今）。

ECF/ECX组的2年、3年和5年总体生存率分别为59％（95％CI 53%-64%）、48％（43%-54%）和36％（30%-42%），而在FLOT组其相应的指标则能够延长至68％（63%-73%）、57％（52%-62%）和45％（38%-51%）。

图 2.3 FLOT方案在不同亚组中均有较好的疗效

进一步分析的结果显示，ECF/ECX组的中位无病生存期为18个月，短于FLOT组的30个月（HR 0·75, 95％CI，0·62-0·91; p = 0,0036），调整后的总生存率的结果与之相似（HR 0.76, 95％CI 0·62-0.94; p = 0.0093）。FLOT组的疗效在不同亚组分析中的结果是一致的，在不同年龄、解剖部位、组织学分型、临床分期的患者中，FLOT组均显示出更好的疗效。

图 2.4 两组的治疗不良反应相近

两组患者中发生治疗相关严重不良事件的人数相似，包括住院期间发生手术在内，ECF/ECX组为96人 （27％），FLOT组为97人 （27％）；因治疗相关毒性死亡的人数在两组中均仅占2％；ECF/ECX组中有94例患者（26％）因治疗毒性住院，而在FLOT组中则有89例患者（25％）经历了相同的事件。ECF/ECX组较为常见的不良反应为贫血、恶心、呕吐、血栓栓塞，而在FLOT组最常见的不良反应则是3/4级感染、中性粒细胞减少、腹泻和神经病变。

图 2.5 评论作者之一Yoon-Koo Kang

同期发表的评论文章中，来自韩国蔚山大学医学院的Yoon-Koo Kang和Yoon-Koo Kang 指出，这项研究再次证实了FLOT化疗方案能够显著改善患者的总体生存率，患者的中位生存期也能达到50个月。然而，研究的结果显示患者的5年生存率依然低于50%，即使是在疗效较好的FLOT组其5年生存率也仅为45%。这意味着我们在这一癌症的治疗中还需要提出更多方法。

除了围手术期的化疗之外，还可以在这一期间加入放疗。不过，CRITICS研究并没有发现加入放疗能够给患者带来获益，这可能与患者较差的依从性有关。目前，这一领域的研究重点已经转移到了优化术前的辅助治疗中，探索术前放疗的TOPGEAR、探索抗HER2抗体靶向治疗的INNOVATION研究以及探索免疫检查点抑制剂的ATTRACTION-04研究均在进行之中。这将为改善这些患者的预后提供更多希望。

REF:

[1] Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019 Apr 10. pii: S0140-6736(18)32557-1. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32557-1.

[2] Kang YK, Cho H. Perioperative FLOT: new standard for gastric cancer? Lancet. 2019 Apr 10. pii: S0140-6736(18)33189-1. doi: 10.1016/S0140-6736(18)33189-1.

03

II-III期直肠癌术前要不要放化疗？

研究来啦！

DOI:10.1001/jamaoncol.2019.0186; 10.1001/jamaoncol.2019.0181.

Keypoint

II-III期直肠癌的标准治疗包括术前的放化疗（chemoradiotherapy, CRT）以及随后的手术治疗，从而实现手术周围切缘（circumferential resection margin, CRM）阴性，避免局部复发。不过随着手术质量的提高，可能有更多的患者并不能从CRT中获益，现在更需要选择适当的患者来接受这一治疗。

最近的来自加拿大的QuickSilver 非随机II期临床试验纳入了82名患者，结果发现MRI能够较好地检测具有“良好预后”的患者，直接接受手术后手术切缘阳性的比例仅为4.9%（95%CI 0.2%-9.6%），提示CRT对于II-III期直肠癌患者而言可能并非必须。

图 3.0 研究发表在JAMA Oncol

作为直肠癌局部复发（local recurrence, LR）最重要的预测指标，直肠癌治疗最重要的目标就是实现CRM阴性。目前的指南推荐II-III期直肠癌患者接受术前的CRT，随后再进行手术，因为这一方案能够显著降低直肠癌的LR率。然而，随着直肠癌手术的质量不断提高，术前CRT能够给患者带来的获益空间被压缩，而且可能带来肠道以及新功能障碍等不良后果。因此，对于适合术前CRT患者的选择显得尤为重要。

图 3.1 研究的设计并不复杂

最近发表在JAMA Oncol的研究纳入了来自加拿大12个结直肠癌手术中心的82名新诊断为直肠癌的患者。这些患者具有“良好预后”，MRI判断患者预后良好的标准包括：肿瘤距直肠周围系膜（mesorectal fascia）大于1mm、确定T2/T2/T3早期/T3的肿瘤侵袭深度小于5mm且不存在可疑的血管侵犯。MRI判断为预后良好的直肠癌患者在未经术前CRT的情况下直接接受了外科手术，主要的结局指标为CRM阳性患者的比例。

图 3.2 MRI认为预后良好的患者

在纳入研究的82名患者中有61名为男性，占比74%，手术时的中位年龄为66岁，72%的患者接受了回肠造口术，66%的患者的手术以腹腔镜的形式进行。MRI的结果显示，在接受手术的患者中，65%的肿瘤位于直肠中部，60%为T2期或T3早期，63%不存在可以的淋巴结转移，肿瘤与直肠周围系膜的平均距离为10.4mm。

图 3.3 术后病理结果显示CRM率为4.9%

术后的病理结果显示，91%的患者肿瘤被评估为T2期或更晚，29%的患者淋巴结转移阳性，59%的患者肿瘤分期定为II-III期，手术切缘阳性率为4.9%（95%CI 0.2%-9.6%），即82名患者中有4名患者的切缘为阳性。这些患者在术后接受了进一步的CRT或辅助化疗。另外，共有25名患者接受了术后的辅助治疗，包括6名接受术后CRT以及辅助化疗的患者、19名接受辅助化疗的患者，但在II-III期的患者中88%术后没有接受任何其他治疗。

研究人员指出，结果显示通过MRI方法选择预后良好的患者直接接受直肠癌手术安全可行，CRM阳性率为4.9%。先前分别纳入了122名患者的MERCURY研究以及纳入了254名患者的OCUM研究的结果显示，其CRM阳性率分别为3%（4/122）和2%（2/134），五年内的局部复发率分别为3.3%和2.0%。结合这几项研究的结果，研究人员认为对于II-III期的直肠癌患者而言，CRT可能并非必须。

图 3.4 评论文章作者之一Christopher H. Crane

不过，在同期发表的评论文章中来自MD安德森癌症中心的放射肿瘤科教授Christopher H. Crane也指出：“ 这些结果不应该推广到高风险的直肠癌患者中，对于30％-40％具有高风险病理特征患者的持续跟踪将能进一步评价直接手术的价值。此外，我们应该继续选择适合无需放化疗的患者以及其他能降低直肠癌患者治疗并发症的方法，比如其他非手术治疗手段。”

REF:

[1] Kennedy ED, Simunovic M, Jhaveri K, et al. Safety and Feasibility of Using Magnetic Resonance Imaging Criteria to Identify Patients With "Good Prognosis" Rectal Cancer Eligible for Primary Surgery: The Phase 2 Nonrandomized QuickSilver Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Apr 11. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0186.

[2] Paty PB, Cercek A, Crane CH. Reducing the Morbidity of Rectal Cancer Treatment. JAMA Oncol. 2019 Apr 11. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0181.

[3] Leah Lawrence. Forgoing Standard CRT Possible in Some Rectal Cancers - Surgery-alone approach feasible in MRI-identified "good prognosis" tumors. MedPage Today. April 14, 2019. Accessed at https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/coloncancer/79205?from=singlemessage&isappinstalled=0 on 2019-04-17.