胡惟庸案是明初四大案之一，指明太祖朱元璋诛杀宰相胡惟庸事件，随后大肆株连杀戮功臣宿将，此案牵连甚广。胡惟庸被杀，太祖罢免左右丞相，废除中书省，其事由六部分理，另设内阁供皇帝做为顾问。内阁大学士的权力不如宰相，只有“票拟”权力，先送宦官，再由宦官上呈与皇帝。从此明朝名义上再无丞相一职。

1373年1月，右丞相汪广洋被贬为广东行省参政。明太祖因丞相人选难觅，所以很长一段时间不设丞相。胡惟庸于是独专中书省事务。7月，担任右丞相，不久，升任左丞相，汪广洋又被任为右丞相。杨宪被杀后，太祖认为胡惟庸有才干，很宠信他。胡惟庸也自觉奋进，曾以遇事小心谨慎博得明太祖欢心，进一步获得太祖的宠信。他为此当了多年独相，生杀废黜大事，有的不报告太祖便径直执行。内外各部门的奏章，他都先拿来看，凡是陷害自己的，便扣下不上呈。各方面热衷功名之徒，以及失去了职位的军人、武夫，竞相奔走于其门，贿送金帛、名马、玩好之物，不可胜计。徐达对他极其厌恶，密报太祖；胡惟庸于是诱惑徐达的守门人福寿谋害徐达，但被福寿揭发。刘基也曾说过他的短处，认为胡好比劣马，叫它驾车，必然会翻车坏事。后来刘基生病，太祖派胡惟庸带医生探视，胡惟庸便对刘基下毒。刘基死后，他更加无所顾忌。胡惟庸将哥哥的女儿嫁给李善长的侄子为妻。学士吴伯宗弹劾胡惟庸，差点大祸临头。此后，他权势更盛。在他定远老家的井中，突然生出石笋，出水数尺深，献媚的人争相说这是祥瑞之兆。他们还说胡惟庸祖父三代的坟墓上，晚上都有火光，照亮夜空。胡惟庸更加高兴和自负，从此有了异心。

陆仲亨从陕西回金陵，擅自乘坐驿站的马车。明太祖大怒，责骂他说：“中原在战乱之后，人民刚刚复业，驿站买马非常艰难。如果大家都像你这样，人民就是将子女全部卖掉，也不能供给。”责令他到代县捕盗贼。费聚奉命安抚苏州军民，却整天沉溺酒色。太祖大怒，责令他往西北去招降蒙古，他无功而返，太祖又严厉斥责他。两人都非常害怕。胡惟庸便暗中对两人威逼利诱。两人一向愚勇，见胡惟庸正专权用事，便与他秘密往来。两人曾到胡惟庸家饮酒，酒酣时，胡惟庸屏退左右，对他俩说：“我等所干的事多不合法，一旦被发觉将怎么办？”两人更加惶恐。胡惟庸于是将自己的主意告诉了他们，令他们在外面收集兵马。

胡惟庸又曾与陈宁坐在中书省中，阅览天下兵马簿籍，令都督毛骧将刘遇贤和亡命之徒魏文进收为心腹。胡惟庸令李存义暗中游说李善长。李善长年纪已老，不能坚决拒绝，开始不同意，后来便依违其间了。胡惟庸更加以为事情可以成功，于是派林贤出海招引倭寇，与他们约定日期相会。又派元旧臣封绩致书元朝，向元朝嗣君称臣，请求出兵做外应。这些事都还没有发出。正好胡惟庸的儿子坐马车奔驰过市，坠死于车下，胡惟庸将驾车的人杀死。太祖大怒，命他偿命。胡惟庸请求用金帛补偿驾车人家，太祖不许。胡惟庸害怕了，便与陈宁等人图谋起事，密告四方以及依从于自己的武臣。

1379年9月，占城国入贡，胡惟庸等人不报告明太祖。宦官出来见到了，便进宫奏告朱。太祖大怒，下敕令责备中书省臣。胡惟庸和汪广洋叩头谢罪，但暗暗地将罪过归咎于礼部，礼部大臣又归咎于中书省。太祖更加愤怒，将各臣僚全部关押起来，究问为首主持的人。不久，赐汪广洋死，汪广洋的妾陈氏为他陪死。太祖问知陈氏乃是被入官的陈知县的女儿，大怒说：“被没入官的妇女，只给功臣家。文臣怎么得到？”便颁下敕令命法司调查。于是胡惟庸以及六部属官都应当被判罪。

1380年1月，胡惟庸称其旧宅井里涌出醴泉，邀请太祖前来观赏。太祖走到西华门时，太监云奇紧拉住缰绳，急不能言，拼命指向胡家，太祖甚怒，命卫兵把他活活打死。但云奇被打时毫不退缩，使太祖感觉事态严重，立即返回，登上宫城时，发现胡惟庸家上空尘土飞扬，墙道都藏有士兵。胡惟庸手下陈宁被捕，供出胡惟庸手下余党。胡惟庸义子涂节、御史中丞商暠都告胡惟庸谋反。太祖以枉法诬贤、蠹害政治等罪名，当天处死胡惟庸等人。不久，包括开国第一功臣李善长、荥阳侯郑遇春等大批元勋宿将皆受株连，牵连致死者三万多人，史称“胡惟庸案”。

胡惟庸伏诛之日，其谋反罪行还未完全暴露。死后，其罪状陆续被揭发。1385年，有人告发李存义与其子李佑，曾同胡惟庸谋逆。1386年林贤通倭事发，经审讯得知，是受胡惟庸指使。1386年，林贤案审结，林贤被凌迟处死。1390年，李善长为了大兴土木，向汤和借用卫卒三百名。汤和暗中向朱元璋报告。朱元璋颁敕李善长以“元勋国戚，知逆谋不举，狐疑观望怀两端，大逆不道”，其妻等七十多人被杀。陆仲亨的家奴告发陆仲亨与唐胜宗、费聚、赵雄三名侯爵，曾串通胡惟庸“共谋不轨”。宋濂的孙子宋慎也受牵连被杀，宋濂本人贬死四川茅州。

胡惟庸案与蓝玉案合称胡蓝之狱。胡惟庸案一直诛灭到1392年，还有叶昇因“交通胡惟庸”被杀。