无接触式操控方法在生命科学、智能材料等领域有着独特的应用优势。

前言

无接触式操控方法在生命科学、医疗卫生、食品安全、智能材料等领域有着独特的应用优势，是一种极具潜力的基础关键技术。多年来，无接触式磁操控技术因其成本低、易于操作、操控方法灵活等优势成为热点研究领域之一。然而，引入磁性标记实现非磁性材料的无接触操控方法需要繁杂的标记过程，消耗大量的人力时间成本【1-2】。同时，磁性标记物可能对细胞等生物材料产生潜在危害【3】。与铁磁材料在磁场作用受到吸引力的直观感受相反，抗磁材料在磁场作用下受到排斥力作用。自然界中多数被认为没有磁性的物质为抗磁材料，通常因其磁化率较小而被忽略【4】。基于磁阿基米德原理的非标记磁操控技术通过引入顺磁性介质，增大被操控对象与周围介质磁化的差异性，放大排斥力作用效果，“推动”被操控对象运动到局部磁场最弱的区域【5】。通过设计、构造和控制局部磁场梯度，使得操控技术更加灵活高效，可实现被操控对象的聚集与分离、定向与组装等功能。

研究背景

依据固体中电子与外部磁场之间交互作用的性质与强弱，磁性材料通常可以分为铁磁性、顺磁性及抗磁性。铁磁性材料具有较强的磁化率，其磁化过程可由非线性的B-H曲线表征。即使外部磁场消失，依然能够保持其磁化状态而具有磁性。如进一步减小颗粒的尺寸与体积，铁磁性或亚铁磁性纳米粒子中便会出现超顺磁性。超顺磁性磁化率远高于一般顺磁材料的磁化率且不会出现磁滞。顺磁性和抗磁性材料也被称为弱磁性材料（|μr|≈1）。其中，顺磁性材料磁化方向与外部磁场方向相同，抗磁性材料磁化方向与外部磁场方向相反。由此，顺磁性材料在外部磁场作用下受到吸引力作用，抗磁性材料在外部磁场作用下受到排斥力作用，该作用力的大小与材料的磁化率、磁场梯度及材料的体积直接相关。当外部磁场消失时，这两种效应会迅速衰减。事实上，抗磁性是所有材料均具有的性质，但通常微弱的抗磁性（磁化率通常在10-6量级）很容易被其内部的铁磁性或顺磁性掩盖。因此，自然界中多数被认为不具有磁性的材料具有抗磁性。磁阿基米德原理是指将弱磁性材料置于顺磁性介质中，增大其与周围介质磁化的差异性来放大排斥力的作用效果，“推动”弱磁性材料向局部最弱磁场区域运动。利用磁阿基米德原理进行非标记操控的前提是“被推动”材料的磁化率小于其周围介质的磁化率，大大降低了操控弱磁性材料所需的磁场强度，使非标记磁操控技术在可操控性、材料普适性及经济性等方面都有明显优势，同时还消除了标记物对材料的潜在危害。

a 铁磁材料磁化曲线；b 超顺磁材料磁化曲线；c 弱磁性材料磁化曲线；d 典型抗磁性材料的体积磁化率；e 磁泳与磁阿基米德原理示意图

内容简介

近期，上海交通大学机械与动力工程学院振动、冲击、噪声研究所张文明教授团队发表综述文章阐释了基于磁阿基米德原理的非标记操控原理，梳理了基于磁阿基米德原理非标记操控方法的发展与最新研究，针对不同尺度下的操控机理和应用进行详细的阐述与分类。对于无接触非标记磁操控技术的深入讨论将更高效地、灵活地实现非磁性材料的调控，具有重要的科学意义。该综述发表在Materials Horizons（IF=13.183）上，题为“Label-free manipulation via the magneto-Archimedes effect: fundamentals, methodology and applications”【6】。本文第一作者为博士研究生高秋华。该工作获得了国家杰出青年科学基金、上海市教育委员会科研创新计划和上海市优秀学术带头人计划等项目的资助。

基于磁阿基米德原理的非标记操控概览

图文解析

图1. 基于磁阿基米德悬浮原理的密度测量和操控方法原理示意图：a 基本的磁阿基米德悬浮密度测量方法；b 倾斜式磁阿基米德悬浮用于扩大密度测量范围；c 水平式磁阿基米德悬浮适用于高密度材料测量；d 旋转磁铁布局磁阿基米德悬浮实现高灵敏度测量；e 旋转离心式动态磁阿基米德悬浮实现测量灵敏度灵活可调；f-i 圆环状磁铁便于提取与分离待检测的抗磁材料。

基于磁浮力与重力的平衡，利用磁阿基米德原理实现的悬浮操控技术可应用于抗磁材料密度的精密测量。目前，应用最广泛的磁场构型是用两个完全相同的方形磁铁，以同名磁极相对的方式构造出近线性磁场，通过测量悬浮高度实现抗磁材料密度的测量（图 1a）。该方法能够测量的密度范围在0.8-3 g/cm3。通常，测量范围与灵敏度是一对相互影响的参数，减小顺磁性溶液的浓度、增大两磁铁间距能够提升测量灵敏度，但同时会缩小测量范围。在此基础上，通过调节磁浮力与重力间的平衡关系，发展了一系列高灵敏度、适用于大密度材料的测量方法。哈佛大学的Nemiroski等人通过倾斜测量装置的方式调节待检测物所受磁浮力与重力间的关系（图 1b），使得该方法的密度测量范围扩展至0-23 g/cm3；通过旋转磁铁减小磁场梯度（图 1c），使得测量灵敏度最高可提升至2 × 10-6 g/cm3。在竖直方向磁浮力与重力平衡的前提下，引入离心力的作用，通过调节水平方向可控的向心力与磁浮力的平衡关系，实现测量灵敏度灵活可调（图 1d）。利用圆环状磁铁替代方形磁铁使得该种测量方法具有更灵活的可操控空间，方便检测过程中抗磁材料的添加与提取（图 1f-i）。

图2 基于磁阿基米德悬浮的密度分析与检测方法：a 法医证据分析；b 食品含量分析；c 塑料制品的无损探伤；d 多晶型颗粒分离；e 对映体纯度分析；f, g 生化学反应监测。

密度作为物质的基本物理属性，其变化在物理、化学变化过程的表征、材料性能评估、疾病检测等方面有着广泛的应用。近年来，基于磁阿基米德悬浮原理实现的密度检测方法得到了广泛的应用，如法医证据分析（图 2a）、食品含量分析（图 2b）、塑料制品的无损探伤（图 2c）、多晶型颗粒的分离（图 2d）、对映体纯度分析（图 2e）等。此外，该方法还可以实现生物化学等反应进程的实时监测，为分析和监测生物化学进程提供了良好的平台。

图3. 宏观尺度上的非接触操控与自组装：a 金属小球在高强磁场环境下形成多边形结构；b 通过整体旋转磁悬浮装置实现螺栓的定向操控；c 引入外部磁铁操控软体、易变形材料；d 通过改变材料密度分布实现定向操控；e, f 通过排出顺磁性液体实现材料堆叠自组装；g 引入定制的模板形成有序结构的自组装；h 构建局部磁场最弱区域实现非标记细胞聚集体。

利用磁阿基米德原理，可以无接触地实现宏观、微观尺度上刚性以及软材料的定向操控与自组装。宏观尺度上，操控与自组装可以通过改变悬浮物的密度分布、构建局部势能阱等方式实现。起初，在高强磁场中悬浮的黄金小球，由于受外部磁场磁化作用而相互排斥形成稳定规则的多边形形状，被认为是一种实现自组装的方法 （图 3a）。通过整体旋转磁悬浮装置，Subramaniam等人实现螺栓的定向操控（图 3b）；同时利用外部磁铁实现软体、易变性材料的定向操控（图 3c）。改变悬浮物的密度分布可以改变悬浮物在磁场中重力与磁力的作用规律，为多个组件的定位与图案化提供了技术方案。利用抗磁性材料趋于磁场最弱区域运动的规律，构建局部磁场最弱区域实现材料的聚集组装（图 3h）。

图4 微观尺度上的非接触操控与自组装：a-f 在平面内磁化和外部磁场共同作用下实现抗磁材料的运动操控与自组装；g-j 磁性与非磁性颗粒的操控和组装；k-n 超透磁合金覆盖钨芯所组成的磁镊实现微米级小球的操控。

由于尺度效应的存在，磁场力的作用效果在微观尺度下会更加显著。电磁铁作为一种提供可控磁场的平台，通常作为微观尺度下组装与调控的首选项。结合微加工工艺手段，可同时实现多个磁性颗粒与非磁性颗粒定向与组装，使得自组装的方法更加灵活多变。

图5.通过微流体技术实现颗粒操控的典型应用：a 颗粒聚集；b 基于颗粒尺寸的分离；c 基于颗粒磁性的分离；d 基于颗粒密度的分离；e 颗粒捕获。

微流控芯片中颗粒/细胞的非标记磁操控技术是当前的热点研究领域。微尺度下颗粒/细胞在运动过程中主要受到磁力、等效重力（重力与浮力）以及粘滞阻力的作用。在磁力、等效重力及粘滞阻力的共同作用下，影响微流控芯片中颗粒运动情况的主要因素有颗粒的尺寸、密度及其与周围介质磁化差异等。基于磁阿基米德原理，通过微流体技术实现颗粒操控的典型应用包括：颗粒/细胞的聚集、分离及捕获。这种方法具有无需标记、操作方便、响应速度快等优势。通常由顺磁性盐溶液（如MnCl2、GdCl3水溶液）、铁磁流体来提供顺磁性环境。相比于顺磁性盐溶液，铁磁流体具有较高的磁化率，但其不透明的特性往往使得颗粒需要荧光染色才便于观察。

图6. 颗粒/细胞聚集：a 同名磁极相对实现抗磁颗粒/细胞的聚集；b 通过水流限位的抗磁颗粒/细胞聚集；c 利用两种共同流动不相溶液体的层流分界面实现颗粒/细胞的聚集；d 借助于水动力与磁力的共同作用实现颗粒/细胞的聚集。

颗粒/细胞的聚集是将连续流动液体中的颗粒聚集成一个细流，该操作有助于微通道中下一步的精确分析与操控。目前，用于颗粒/细胞聚焦的方式主要有两种：鞘流式与无鞘流式微流体操控技术。此处，我们主要讨论的是基于磁阿基米德原理的无鞘流微流体操控技术。最简洁的方式是在管道中部构建磁场最弱区域实现颗粒聚集（图 6a）。除此以外，将磁排斥力与受限连续流作用的结合用于颗粒/细胞的聚焦也是该领域的研究热点之一。例如，Liang等人设计了一种T型微通道用于颗粒的聚焦（图 6b）。在单块磁铁的作用下，抗磁性颗粒在EMG 408铁磁流体中偏转并通过水流限位维持在微通道的中心。

颗粒的分离是微流体技术实现颗粒操控的一个重要的应用，主要包括基于颗粒/细胞尺寸、磁性及密度的分离。假使两种具有相同磁性、不同尺寸大小的颗粒/细胞在非均匀磁场的作用下，在垂直于重力方向的平面内运动。由于颗粒/细胞所受到的磁力与体积成正比，体积大的颗粒/细胞运动速度快，颗粒尺寸上的差异转换为运动路径上的偏移而进入不同的通道，从而实现不同尺寸颗粒/细胞的分离。

图7. 基于颗粒/细胞尺寸的分离：a 利用超导磁铁实现不同尺寸颗粒的分离；b 利用两块三角形极片实现连续流体中不同尺寸颗粒的分离；c 引入镍微结构增强排斥力实现不同尺寸细胞的分离；d, e 构建与颗粒运动方向平行的行波电磁场实现不同尺寸颗粒的分离；f, g 构建与颗粒运动方向垂直的行波电磁场实现不同尺寸颗粒的分离；h 基于鞘流式微流芯片实现不同尺寸颗粒的分离；i 沿微通道定位两偏置磁铁实现不同尺寸颗粒的分离；j U型微通道实现不同尺寸颗粒的分离。

颗粒/细胞与周围介质中磁化的差异性是影响颗粒/细胞运动的主要因素之一。假使两种相同大小的颗粒/细胞在非均匀磁场的作用下，在垂直于重力方向的平面内运动。如果微流管道中介质的磁化介于待分离的两种颗粒磁化数值之间，磁化强度较大的颗粒将被吸引至磁场最强的区域；相反，磁化强度较小的颗粒将会运动到磁场最弱的区域，由此可将两种磁化不同的颗粒进行分离。有趣的是，Kang等人提出了一种用于区分材料间磁化率微小差异的方法（图 8a）。向两微通道内分别注入Gd(DTPA)与D-glucose，使其沿微通道截面形成磁化率梯度。当颗粒流过时，磁化率梯度将颗粒/细胞推向与其自身磁化率相等的位置，由此产生的横向距离可用来区分颗粒间磁化率的微小差异。

图8. 基于颗粒/细胞磁性的分离：a 磁化率不同的颗粒进行分离；b T型微通道实现磁性颗粒与抗磁颗粒的分离；c 利用单块磁铁实现磁性颗粒与抗磁颗粒的分离；d 槽式微通道实现磁性颗粒与抗磁颗粒的分离。

图9. 基于颗粒/细胞密度的分离：a 微流体装置中实现染色颗粒的连续分离；b 用于细胞计数的微流体装置的三维视图；c-e 利用b图所示的装置，通过观察悬浮高度实现不同种类细胞的分离；f-g 使用智能手机实现红细胞与镰状红细胞进行分离。

基于密度的微流体操控技术与前述的基于磁阿基米德悬浮的密度检测方法基本原理类似。不同的是，基于密度的微流体操控技术适用于微尺度的样品，如微颗粒、细胞等。结合不同成像方法，基于密度的微流体操控技术可用于表征细胞间差异性，实现细胞的分离，已成为一种具有潜力的、低成本的医疗方式。例如，Durmus等人将此技术用于表征与检测细胞活动（图 9cd）。近年来，随着智能手机的普及，其逐渐融入基于密度的微流体操控技术中，使得疾病诊断的方式更加灵活。结合智能手机的图像拍摄与处理功能，Knowlton等人开发了一种用于镰状细胞疾病检测的装置，实验研究表明这种测量方法具有操作简单、响应速度快等优势（图 9fg）。

在生物和化学领域，颗粒的捕获与浓缩是进行测量与去除之前的关键步骤。为了能够实现颗粒/细胞的捕获，细胞需要能够克服流体中的粘滞阻力而保持在磁力较强的位置。相比于前面的几种操控方法，颗粒/细胞的聚集不需要流体有很高的流速。

图10 颗粒/细胞的捕获：a 利用两锥形稀土磁铁实现抗磁颗粒及细胞的捕获；b 利用异名磁极相对的磁铁布局实现磁性颗粒与抗磁性颗粒的同时捕获；c 利用异名磁极相对的磁阵列实现不同尺寸的抗磁颗粒捕获；d 非对称磁铁布局用于颗粒捕获；e 在微流装置顶部和底部布置一对吸引磁铁实现颗粒与酵母细胞的捕获；f 使用T型微通道实现磁性、抗磁颗粒的同时捕获。

展望

基于磁阿基米德原理的操控技术是一种非常具有潜力的无接触式操控方法，可实现宏观、微观尺度下材料的非标记定向操控，在可操控性、材料普适性及经济性等方面具有明显的优势。近年来，基于磁阿基米德原理的操控技术取得了长足的进步，并在生物、化学、材料等领域有着广阔的应用前景。基于磁阿基米德操控的应用可以进一步拓展，如开发响应更加快速、准确的检测系统用于材料表征、质量控制以及疾病检测等。同时值得研究者们需要注意的是，生物相容性（例如短期生物材料的生存能力、细胞完整性等）是生物医学应用中亟待解决的问题。不同化学组成、浓度对细胞活性在操作过程中影响可能变化很大，因此对于不同细胞类型可能需要提供特定的操控策略。

全文小结

文章系统评述和总结了近年来基于磁阿基米德原理非标记操控方法的机理、设计方法及应用，并针对不同尺度下的操控机理和应用进行详细的阐述与分类，包括基于磁悬浮操控的材料密度表征、自组装、微重力环境模拟，以及基于微流体操控的颗粒捕获、聚集、分离及自组装技术。对于无接触非标记磁操控技术的深入讨论有益于更高效地、灵活地实现非磁性材料的调控，具有重要的科学意义。

参考文献

1. Pamme, N. et al. (2006). Continuous sorting of magnetic cells via on-chip free-flow magnetophoresis. Lab on a Chip, 6(8), 974-980, doi: 10.1039/B604542A.

2. Zhao, W., Cheng, R., Miller, J. R., & Mao, L. (2016). Label‐free microfluidic manipulation of particles and cells in magnetic liquids. Advanced functional materials, 26(22), 3916-3932.

3. Robert, D., Pamme, N., Conjeaud, H., Gazeau, F., Iles, A., & Wilhelm, C. (2011). Cell sorting by endocytotic capacity in a microfluidic magnetophoresis device. Lab on a chip, 11(11), 1902-1910.

4. Mirica, K. A., Shevkoplyas, S. S., Phillips, S. T., Gupta, M., & Whitesides, G. M. (2009). Measuring densities of solids and liquids using magnetic levitation: fundamentals. Journal of the American Chemical Society, 131(29), 10049-10058.

5. Ikezoe, Y., Hirota, N., Nakagawa, J., & Kitazawa, K. (1998). Making water levitate. Nature, 393(6687), 749.

6. Gao, Q. H., Zhang, W. M., Zou, H. X., Li, W. B., Yan, H., Peng, Z. K., & Meng, G. (2019). Label-free Manipulation via Magneto-Archimedes Effect: Fundamentals, Methodology and Applications. Materials Horizons.