话说，怯别将汗位让给各个也先不花之后，在4年里，察合台汗国与元朝保持了良好的官方和民间互动交往。但是，到了1313年，双方的关系急转直下，察合台汗国在连续扣留了几批元朝与伊尔汗国的使臣之后，与元朝展开了旷日持久的战争。原本良好的双方关系，为何会出现如此巨大的变故？这还的从一个人说起；这人名叫阿必失哈，是1313年初，伊尔汗国派往元朝的使臣。他在从元朝返回途经察合台汗国时，略作停留，在酒宴间，阿必失哈喝醉了，在不知不觉中，他透露了一些“内幕”。说是，元仁宗对察合台汗国很不放心，自己这次出使的目的就是要联合两家，东西夹击察合台汗国。这消息可是石破天惊。

自1303年，笃哇与元朝和好后，双方已经维持了10年的和平友好关系。虽然有小范围的摩擦。在窝阔台汗国灭亡后，其土地大部被察合台汗国吞并，但是霍博（新疆和布克赛尔）地区则被元朝占领。在此驻扎岭北行省丞相脱火赤率领的10万大军。在这块地方，双方经常会出现摩擦。本来这种小摩擦属于正常的国与国之间的小事件，但是一结合阿必失哈的说法，这对于也先不花可就不啻于是晴天霹雳了。于是，他扣留了阿必失哈。阿必失哈使团被扣，元朝毫不知情，不久又派出以拜柱为首的使团前往伊尔汗国。使团刚一进入察合台汗国国境便被扣留，拜柱被押往也先不花面前审问。拜柱大感奇怪，坚称自己出使没有与伊尔汗国密谋。

但是也先不花不相信，让拜柱跪在雪地里，命人用板子打他。拜柱大呼冤枉，说没有任何针对察合台汗国的阴谋，阿必失哈的说法根本就不可信。也先不花只得先把拜柱扣押起来。在此之后，也先不花断绝了和元朝的往来，期间又扣押了三批使团。而元朝在也先不花扣留使团之后，并没有发兵攻打察合台汗国。关于元朝与伊尔汗国联合夹击察合台汗国之事，在历史上是一个谜团。不过，也先不花信以为真了。在1313年与1314年初的时候，也先不花发兵5万进攻元朝在霍博的驻军。元岭北行省丞相脱火赤仓促之间战败，率军撤至也儿的石河对岸，整顿兵马与也先开始正面较量。双方激战一场，察合台汗国大败，被迫后撤。

经此一战，也先不花发现自己的军队实在是不堪大任，国内承平日久，军心涣散，军力下降，甚至有人给元军通风报信。也先不花见此不利局面，遂遣使求和。元仁宗对使臣表示，这只是两国间的边界冲突，并不是两国间的战争。如果也先不花此时停战，也许和平就会降临。但他误判了形势，以为元朝惧怕自己，于是他派出怯别，也不干率军进攻脱火赤。这一次，脱火赤可是枕戈待旦，而元朝的援军由猛将句容王床兀尔率领，已经抵达脱火赤处。察合台汗国军队首先面对的就是这一路援军，察合台军先锋1000人被全歼，仅仅7人生还。也先不花率主力前往报仇，与脱火赤与床兀尔大战于“亦忑海迷失”，双方血站一天，未分胜负。不过，察合台汗国军队损失十分惨重。也先不花知道即使是面对脱火赤自己也不是对手，更何况强大的元朝了。就在这种情况下，也先不花还想着从伊尔汗国抢点东西回来，以弥补自己在脱火赤这里的损失。于是他派遣弟弟怯别率军去攻打伊尔汗国的呼罗珊。也先不花的行为彻底激怒了元仁宗，他如何能够容忍一个藩王的犯上作乱。1315年，元仁宗下令西北诸军全面进攻察合台汗国。 元军20万兵分两路，北路脱火赤，床兀尔所部，南路为驻扎在哈密，河西一代的宽彻所部，两路大军齐头并进攻入了察合台汗国境内。在元军的进攻下，察合台汗国军队一败千里，也先不花的宫帐也被洗劫，他的夏季营地塔剌斯和冬营地亦斯宽也被占领。也先不花连忙召回正在攻打呼罗珊的怯别，怯别又被元军打败。

元军得胜之后，并没有乘胜追击。大规模的战争基本上结束了，但是小规模的边界冲突仍然持续不断。不过，由于察合台汗国的两线作战，导致国内的安宁不复存在，整个汗国人心惶惶。也先不花又做了5年汗位，于1320年去世。他的弟弟，政治，军事才能都超群的怯别成为新一任的察合台汗国大汗。